Derin Beyin Stimülasyonunun Etki Mekanizmaları

Giriş

Parkinson Hastalığında (PH) ilk modern derin beyin stimülasyonu (DBS) uygulaması yaklaşık 30 yıl önce yapılmıştır. Buna rağmen DBS’nin etki mekanizmaları kısmen bilinmektedir. Bilimsel araştırmalar bir takım önemli mekanizmaları ortaya çıkarmıştır. Çoğu araştırma PH alanında yapılmıştır. Bu bölümde ele alınan mekanizmalar esas olarak bu hastalık ile ilgilidir. Bu bölümün amacı DBS etki mekanizmaları ile ilgili
teorileri tartışmaktır.

Parkinson Hastalığı ve Bazal Ganglionlar

Günümüzde DBS uygulamasının en çok uygulandığı hastalık halen PH’dir. Elektrotlar subtalamik nükleusa (STN) veya globus pallidus internusa (GPi) implante edilir. Her iki bölge de bazal ganglionun bir parçasıdır. Hayvan deneylerinde de hedeflenen çekirdekler STN ve GPi’dir. Fakat, DBS mekanizmaların çoğu araştırması STN stimülasyonları ile gerçekleştirilmiştir. Bu bölümde DBS’nin etkileri lokal ve nöronal ağ düzeyinde tartışılacaktır.

DBS’nin lokal etkileri

Parkinson hastalığında, STN’nin önemli rolü vardır. Normal şartlarda, STN hücreleri, parkinson hastalarında ve hayvan deneylerinde önemli ölçüde değişiklik gösteren düzenli bir elektriksel aktiviteye sahiptir. Çoğu STN hücresi, literatürde ‘burst’ (patlama) aktivitesi olarak tanımlanan, bir aktiviteye sahiptir. Bunun yanı sıra, hayvan deneylerinde açıkça bulunmayan, insanlarda gözlenen senkronize salınımları olan
periyodik bir aktiviteye de sahiptirler.(14) DBS’nin lokal etkileri ile ilgili iki hipotez vardır. İlk açıklama, DBS’nin yüksek frekanslı stimülasyonunun (>50 Hz) hücreleri baskılamasıdır. Bu STN hücrelerinin ‘burst’ aktivitesini azaltır. İkinci açıklama da sezgisel olarak tam tersini savunmaktadır, yani DBS yeni bir nöronal aktiviteye neden olmaktadır. Yeni araştırmalar da DBS’nin etkilerinin daha karmaşık ve derin olduğuna işaret etmektedir.

DBS’nin lokal inhibitör etkisi

Klinik gözlemlere bakıldığında STN ve GPi’nin yüksek frekanslı stimülasyonunun, bu çekirdeklerin ablasyonuna benzer şekilde inhibitör bir etki yarattığı görülmektedir. Fakat uyarının kesilmesi ile terapötik etkilerinin tersine çevrilebilirliği bunun kalıcı lezyon etkisi olmadığını gösterir. Bunun yanı sıra, DBS cerrahisi geçiren hastalarda ve primatlarda yapılan post-mortem beyin araştırmaları, uyarılan nükleus üzerinde çok az doku hasarı olduğunu göstermiştir. Tersine çevrilebilirliği nedeniyle DBS’nin uyarılan nükleusta ‘fonksiyonel bir inhibisyon’ yarattığı öne sürülmüştür. Bu inhibisyon esas olarak voltaja bağımlı sodyum ve potasyum kanallarının inaktivasyonundan kaynaklanır ve sonuç olarak bir hücrenin depolarize olmasını engeller. Bu fenomen depolarizasyon bloğu olarak bilinir. Lokal inhibitör etkiye neden olabilen başka bir mekanizma, inhibitör çıktıların antidrom (Aksondan hücre gövdesine doğru olan) aktivasyonudur. DBS alanındaki teknolojik ilerleme, bir DBS uygulaması sırasında aynı zamanda uyarılmayı ve kaydetmeyi mümkün kılmıştır. Bu tekniği kullanan araştırmalar, örneğin 50 Hz üstü olan yüksek frekanslı GPi’nin mikro-stimülasyonunun, GPi’de aksiyon potansiyellerinin yokluğu ile sonuçlandığını göstermişlerdir. Bu durum, DBS vasıtasıyla inhibe edici postsinaptik sinyallerinin üretilmesi açısından indirekt bir kanıt sağlar (antidroom efekt). Örneğin GPi-DBS’nin globus pallidus externusu (Gpe) aktive ettiği düşünülmektedir. Sonuç olarak inhibisyon sağlayan, GPi’de bulunan inhibitör nörotransmitter olan gamma amino bütirik asitin (GABA’nın) serbest kalmasıdır. DBS’de GABA’nın rolü çeşitli araştırmalarda, muscimol’un (bir GABA-agonisti) talamus veya STN uygulamasıyla kanıtlanmıştır. Muscimol enjekte edilen parkinson hastalarında tremor ve bradikinezinin azaldığı görülmektedir. Bu ve diğer verilere dayanarak parkinson hastalarında GPi’nin yüksek frekanslı stimülasyonunun nörotransmisyon arttırdığı sonucuna varılmıştır. Fakat uyarım etkisi beynin tamamında tek tip değildir. Hedef bölgeye bağlı olarak hücrelerin farklı özellikleri vardır. Hücrelerin topografisi, inhibitör ve eksitatör sinapsların miktarları hedefe göre farklılık gösterir. Örneğin, GPi uyarılmasının aksine, PH’de STN stimülasyonu inhibitör nörotransmitter salınımında belirgin bir artış göstermemekte ve etkisi talamusun motor bileşeninin stimüle edilmesi ile sonuçlanmaktadır. Uzun vadede, yüksek frekanslı DBS uyarım elektrodunun yakın çevresinde nöronların daha kalıcı bir şekilde inhibe edilmesini sağlar. Hayvan deneyleri ve insan deneyleri, DBS kullanıldığında STN ve GPi uyarılmasıyla uzun süreli inhibitör ekti göstermektedir. Bu ısrarcı blokajın ardında yatan mekanizmalar net değilse de bazı fikirler ileri sürülmüştür. Örneğin, inhibisyonun devamlılığının, nöronal enerji tükenmesi ve/veya uyarımı ile tekrarlanan depolarizasyonların bir sonucu olarak, etkin nöronal transferin başarısızlığı nedeniyle gerçekleştiği düşünülmektedir.

DBS’nin lokal uyarıcı etkisi

Daha önce de belirtildiği gibi, DBS’nin sadece inhibe edici bir etkiye sahip olmadığını, aynı zamanda hücreleri de uyardığını gösteren bilimsel kanıtlar vardır. Bu aktivasyon daha sonra hedef çekirdekte mevcut patolojik aktivitede de değişikliklere yol açar. Bu mekanizmanın kanıtı bilgisayar simülasyon modelleri ve hastalarla yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur.

STN’nin yüksek frekanslı stimülasyonu ardından eksitatör aktivasyonun dominant hale geldiği ve patolojik aktivitelerin yerini aldığı, efferent (ortodrom) bir aktivasyon ile sonuçlandığı anlaşılmıştır.

Klinik pozitron emisyon tomografi (PET) çalışmaları, talamus stimülasyonunun , metabolizmayı esas olarak talamus tarafından innerve edilen kortikal alanlarda arttırdığını göstermişlerdir. İlginç bir şekilde, talamotomi (talamusta lezyon oluşturulması) ters etki yaratır, yani metabolizmanın azalmasına ve sonuç olarak duyusal ve (pre) motorik korteks aktivitesinin azalmasına neden olur. STN’nin uyarılması, stimülasyon ve kayıt deneyleri sırasında görüldüğü gibi, GPi ve GPe’de bulunan hücrelerin aktivasyonuna yol açmaktadır. Bu deneyimler, STN stimülasyonunun, GPi ve GPe’de bulunan hücrelerde ‘locking’ (kilit) etkisi yaratmasını kanıtlamıştır. Bu çekirdeklerdeki hücrelerin frekansları, sürekli yükselen uyarıya rağmen, stimülasyon impulslarına sabitlenir. Bu durumda 75 Hz’e sabitlenmiş olur. Bu fenomene nöronal kaçırılma (highjacking) denilmektedir.

Diğer çalışmalar sadece hedef alanların değil, aynı zamanda doğrudan bitişik alanların da aktivasyonunu göstermişlerdir. Örnek olarak; yakın hücrelerde bir aktivasyon gözlenir. STN uyarılması ile kapsüla interna’nın aksonlarının uyarılması da buna bir örnektir. Deneysel hayvan çalışmalarındaki gözlemler STN-DBS’nin yükselen glutamat salınımına yol açtığını ve bir aktivasyona neden olduğunu göstermiştir. Bu durum, hedef hücrelerin doğrudan aktivasyonunun yanı sıra, dolaylı olarak DBS’nin uyarıcı etkisinden de kaynaklanabilir.

DBS’nin ağ etkileri

Hedef çekirdek üzerinde inhibisyon veya uyarılma olup olmaması, DBS’nin hem lokal hem de uzaktan nöronal yapılar üzerinde olan derin etkisi ile ilişkilidir. Ağ etkileri, hayvan deneylerinde, yüksek frekanslı STN stimülasyonunda talamusun, GPi’nin ve internal kapsülün motor liflerinin uyarılması şeklinde gözlemlenmiştir. Ek olarak STN-DBS, efferent bölgelerdeki glutamat konsantrasyonlarını arttırır, bu da stimülasyonun STN’nin uyarıcı etkilerini aktive ettiğini gösterir. PET, fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRG), elektroensefalografi (EEG) ve transkraniyal manyetik stimülasyon gibi fonksiyonel çalışmalar DBS’nin sadece bazal çekirdeklerde değil, aynı zamanda korteks, beyin sapı ve serebellumda da değişikliklere neden olduğunu göstermişlerdir. Motor fonksiyonlardaki klinik düzelmeler ve DBS’ye bağlı bazı yan etkiler, ağlardaki değişikliklerle ilişkilendirilebilir. Bu bilgiler hücrelerin aktivitesindeki değişim üzerinde, uyarıcı ve inhibe edici etkilerin birbirleri ile çekişmesi üzerine üretilen, güçlü bir hipotez olan RATE hipotezinin üretilmesini sağlamıştır. Muhtemelen gerçeğin basitleştirilmiş bir temsili olan bu hipotez sayesinde, DBS’nin etkilerini açıklayabilmek ve ilgili çalışmaları yürütebilmek için uygulanabilir bir model oluşturulmuştur.

DBS ve salınımlar: lokal inhibisyon ve uyarılmanın ilerisinde

Rate hipotezi ile önerilen model maalesef bir takım gözlemleri açıklayamaz. Bunun örnekleri, pallidotomi sonrası GPi’deki hücrelerden yayılan nöronal değişikliklerin yokluğu, talamik lezyonlardan sonra bradikinezinin olmaması, benzer GPi müdahaleleri ile klinik olarak çok farklı hastalıkların iyileştirilmesi (örneğin, PH vs. distoni gibi) ve STN stimülasyonundan sonra PH’de görülen net klinik yarardır. Bu bulgular, ağ salınımları, burst deşarjları ve motor internal kapsül yollarının aktivite senkronizasyonu gibi bazal çekirdeklerin diğer önemli özellikleri ile daha iyi açıklanabilir. Bunlar henüz tam olarak kabul edilmeyen ve şu anda kapsamlı bir araştırma gereken kavramlardır.

Yukarıda bahsedilen senkronize aktivite hem bazal çekirdeklerde hem de kortekste gerçekleşmektedir. Hastalarda bu durum büyük ölçüde parkinson hastalığının şiddetiyle ilişkilidir ve bu da motor problemlerin patolojik salınımlardan kaynaklanabileceğini ve bunun da bazal nükleusların ağında fonksiyonel değişikliklere nedenolduğunu düşündürmektedir. PH’de nöronal yapılar, dopaminerjik ilaç yokluğunda yaklaşık 20 Hz’lik (11-30 Hz) bir aktivite içinde olma eğilimindedir. Dopaminerjik ilaçlarla veya DBS ile müdahale, bu aktiviteyi daha yüksek frekanslara (>70 Hz) değiştirebilir. Her ne kadar bu değişimleri (örneğin daha önce bahsedilen nöronal depolarizasyon blokajı) meydana getirmek için farklı mekanizmalar kullanılabilse de, en önemli kanıtın modülasyon lehine olduğu görülmüştür. Derin beyin stimülasyonu sadece hücre seviyesinde değil, ağ seviyesinde de kortikobasal-nükleo-talamokortikal ağın çalışmasını değiştirir.

Derin beyin stimülasyonunda diğer mekanizmalar

PH için hayvan deneylerinde yapılan mikrodiyaliz çalışmaları, STN-DBS’nin striatumda levodopa ile uyarılan dopamin salınımında iki kat artışa yol açtığını göstermektedir ve bu DBS ile levodopanın sinerjik etkisini göstermektedir. Bu etki, kalan dopamin nöronlarının doğrudan modülasyonunun bir sonucu olabilir. DBS alanında daha fazla ilerleme, DBS’nin hücresel ve moleküler sonuçlarına dair bilgimizi genişletmemizi gerektirmektedir. DBS’nin, geri kalan beyin hücreleri tarafından nöronal büyüme faktörü (NGF) gibi büyüme faktörlerinin salgılanmasını tetiklediği yönünde spekülasyonlar oluşturulmuştur. Nöronal büyüme faktörünün sinir hücrelerinin hayatta kalması ve korunması için gerekli olduğunu bilinmektedir. PH üzerine yapılan hayvan deneylerinde dopaminerjik hücrelerin hayatta kalması üzerinde DBS’nin koruyucu bir etkisi olduğu gözlenmiştir. Derin beyin stimülasyonunun nöroprotektif etkisini açıklayabilen diğer mekanizmalar, hipokampusa bağlı nörogenez ve nörotransmitter salınımındaki değişikliklerdir. En güncel araştırma sonuçları DBS’nin hücrelerin uyarıcı eşiğini ve nöronal plastisiteyi etkileyebileceğini göstermektedir.

Sonuç

Çeşitli DBS mekanizmaları keşfedilmiştir, ancak tek bir teori yoktur. Tablo 1’de kabul edilen mekanizmalar ve yeni DBS mekanizmaları gösterilmektedir. Mekanizmalar, orijinal tanımlarında olduğu gibi İngilizce olarak belirtilmiştir. Şekil 1 en iyi bilinen mekanizmaların bir özetini göstermektedir. Klinikte kullanılan DBS’nin, spontan nöronal aktivitede bir azalmaya neden olduğunu ve ayrıca elektrodun doğrudan çevresindeki aksonal yolları uyardığını düşünüyoruz. Bu daha sonra inhibitör nörotransmitterlerin salınmasına ve/veya ilgili nöral ağın “baskılanmasına” neden olur. Bu sebepten dolayı, bazal çekirdeklerin patolojik aktivitesi yüksek frekanslı ve düzenli bir yayılım modeli ile değiştirilir. DBS sonuçta sadece lokal olarak değil, aynı zamanda bazal çekirdeklere bağlı çeşitli alanları etkileyen, yaygın ve tüm nöronal ağı etkileyen bir yöntemdir. DBS’nin tüm hedef bölgelerde tam olarak aynı şekilde etki göstermeyeceği aşikardır.

Tablo 1– Kabul edilen mekanizmalar ve yeni DBS mekanizmaları

Şekil 1– DBS’nin kabul edilen mekanizmalarının çizimi. DBS ile lokal inhibisyona neden olan maddeler:
a: inhibitör nörotransmitter: Gama-aminobütirik asit (GABA) üreten aksonların uyarılması,
b: depolarizasyon bloğu
c: elektrot etrafındaki aksonlarda tekrar eden aksiyon-potansiyelleri paterni.
d: Aksonlardan sinyal alan yapılarda oluşn etki. Aktivasyondaki bu değişiklikler DBS sırasında
bir postsinaptik hücrenin yayılım frekansında artışla gösterilmektedir. bu değişiklikler,
e: yüksek salınım nörotransmiterler,
f: değiştirilmiş metabolik aktivite ve
g: sinaptik plastisite’ye yol açabilir. (Hamani ve Temel, Science Translational Medicine 2012 [1] ‘den izin alınarak).