Depresyonda Cerrahi Tedavi
Yasin TEMEL, Ersoy KOCABIÇAK,
ÖZ
Medikal tedaviye dirençli depresyonun (MTDD) cerrahi tedavisi, her geçen gün bu hastalarda daha fazla derin beyin stimülasyonu (DBS) yönteminin uygulanmasıyla yeni bir döneme girmektedir. DBS’in etki mekanizmaları halen tam olarak anlaşılamasa da, tedavinin nasıl işe yaradığını aydınlatmak için günümüzde bu konuyla ilgili preklinik çalışmalar da yapılmaktadır. DBS, mevcut formuyla MTDD tedavisinde oldukça yeni bir cerrahi tedavidir. Ancak depresyonun yönetiminde cerrahi kullanımının tarihi ablatif prosedürler ve vagal sinir stimülasyonunun kullanımıyla çok daha eskidir. Bu derlemede, ana vurguyu DBS üzerine yaparak MTDD’nin klinik cerrahi tedavilerini gözden geçiriyoruz. Ayrıca DBS mekanizmalarıyla ilgili yeni bilgileri ortaya çıkaran preklinik verileri de tartışıyoruz.
ABSTRACT
The neurosurgical treatment of treatment-resistant depression (TRD) has entered a new era with more and more patients being treated with deep brain stimulation (DBS) via surgically implanted intracerebral electrodes. Although the mechanisms of action of DBS are still not fully understood, preclinical studies are being conducted to elucidate how the treatment might work. DBS in its present form can be considered as a relatively new neurosurgical treatment for TRD. However, the use of neurosurgery in the management of depression has a much longer history, particularly with ablative procedures but also with vagal nerve stimulation. Here, we provide a review of the clinical neurosurgical treatments for TRD, with the main emphasis on DBS. In addition, we discuss relevant preclinical data that are revealing new information about DBS mechanisms.
GİRİŞ
Major depresyon, tüm psikiyatrik hastalıklar içinde en yaygın olan ve günümüzde tahmini olarak 120 milyon insanı etkileyen bir rahatsızlıktır. Uygulanan tüm medikal tedavilere, psikoterapi ve elektrokonvülsif yöntemlere (EKT) rağmen hastaların yaklaşık %10-%20’si tedaviye dirençli kalmakta ve yaklaşık %60’ı da tedaviden beklenen optimal yanıtı alamamaktadır. Medikal tedaviye dirençli Depresyon’da (MTDD) cerrahi tedavi yöntemleri günden güne popülaritesini arttırmaktadır. Özellikle subgenual singulat girus (SSG) ve nükleus akkümbens’e (NAc) yönelik derin beyin stimülasyonu (DBS) ameliyatları MTDD’nin cerrahi tedavisinde yeni bir dönem başlatmıştır.
Modern DBS 1980’lerin sonuna doğru Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılmaya başlanmış olup, halen de günümüzde bu hastalığın tedavisinde etkin kullanımı devam etmektedir. Bu başarının en önemli nedenlerinden biri, klinik DBS uygulamaları öncesi deneysel DBS çalışmalarının etkinliğinin test edilmiş olmasıdır. İlk olarak 1987 yılında Miller ve Delong 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) ile indüklenmiş insan olmayan primatlarda elektrofizyolojik kayıtlarla subtalamik nükleusdaki aşırı elektriksel aktiviteyi (STN) gösterdiler. Bu gözlemler Bergman ve ark.nın çalışmaları için de öncü oldu. Onlar da çalışmalarında, stereotaktik hedefl emeyle subtalamik nükleusa (STN) yapılan lezyonun primatlarda Parkinson hastalığının motor semptomlarını azalttığını gösterdiler. Bu sonuçlar Parkinson hastalığında STN’deki aşırı elektriksel aktivite olduğuna dair olan hipotezi de destekliyordu. Ablatif STN uygulamalarını örnek alarak Benazzouz ve ark. 1993 yılında MPTP ile Parkinson modeli oluşturulmuş maymunlarda STN’e yüksek frekansta elektrik stimülasyonu uyguladılar ve Parkinson hastalığının motor semptomlarının düzeldiğini gösterdiler. Aynı yıl içinde Pollak ve ark. da Akinetik Parkinson hastasında ilk STN DBS uygulamasını yaptılar. Anormal nöronal aktivitenin elektrik stimülasyonu ile kontrol altına alınması, DBS’in Major depresyon tedavisinde de kullanılabilir olabileceği fikrini gündeme getirdi. Yine bu dönemde araştırmacılar SSG ve Brodman’ın 25. Alanı olarak da bilinen anterior singulat girusdaki (ACg) artmış aktiviteyi beyin görüntüleme yöntemleriyle gösterdiler ve bu bölgelerdeki artmış aktivitenin akut depresyona yol açtığını saptadılar. Ayrıca antidepresan ilaç tedavisinin, elektrokonvülsif tedavinin ve ablatif cerrahinin ACg’de selektif aktivite azalmasına neden olduğunu gösterdiler. Depresyon’un hayvan modellerinde de benzer çalışmalar yayınlandı ve ACg’nin depresyon benzeri semptomların ortaya çıkmasında etkili olduğu, ayrıca antidepresan ilaçların rodentlerde ACg’de görülen anormal aktiviteyi düzelttiği tespit edildi. Mayberg ve ark. tarafından 2005 yılında ilk kez bir MTDD olgusunda SSG DBS uygulandı, ilerleyen zamanlarda nükleus akkümbense (NAc) yönelik DBS uygulamaları devam etti.
Depresyonlu hastalarda NAc DBS uygulanmasının mantığı, anhedoni’nin (daha önceden zevk alınan akitiviteden zevk alamama) NAc disfonksiyonuyla ilişkili olduğunu gösteren kanıtlara dayanmaktadır. Schlapfer ve ark. 2007 yılında NAc DBS’in klinik olgularda anhedoniyi azaltmada etkili olduğunu gösterdiler. Yukarıda bahsedilen gelişmelerle MTDD’nin cerrahi tedavisi yeni bir döneme girmiştir. DBS’in etki mekanizmaları halen tam olarak anlaşılamasa da, hergün daha fazla hastaya DBS elektrodları implante edilmektedir. Ayrıca tedavinin nasıl işe yaradığını aydınlatmak için preklinik çalışmalar yapılmaktadır. DBS’in depresyon üzerine etkilerinin klinik ve preklinik verilerinin gözden geçirilmesi bir sonraki bölümde yapılacaktır. DBS’in etkileri üzerine daha ayrıntılı bilgi için ilgililerin diğer derleme ve gözden geçirme makalelerini incelemesini öneriyoruz. DBS mevcut formuyla MTDD tedavisinde oldukça yeni bir cerrahi tedavidir. Ancak depresyonun yönetiminde cerrahi kullanımının tarihi ablatif prosedürler ve vagal sinir stimülasyonunun kullanımıyla çok daha eskidir. Bu derlemede ana vurguyu DBS üzerine yaparak MTDD’nin klinik cerrahi tedavilerini gözden geçiriyoruz. Ayrıca DBS mekanizmalarıyla ilgili yeni bilgileri ortaya çıkaran preklinik verileri de tartışıyoruz.
ABLATİF CERRAHİ
Uzun yıllardır, hareket bozukluğu olan hastalarda birçok değişik beyin bölgesi ablatif cerrahi için hedefl enmiştir. Bu işlemlerin yan etkileri ve sonuçları halen zaman zaman tartışma konusu olmaya devam etmektedir. Geçmişte opere edilen bazı hastalara yanlış tanı konulmuş olması veya hastaların kompleks psikiyatrik bozuklukları olması da muhtemeldir. Bu bölümde ablatif cerrahi olarak en sık yapılan prosedürleri, onların bugüne kadar sunulmuş yan etkilerini ve sonuçlarını derliyoruz. Aşağıda tarifl enen bölgeler haricindeki değişik beyin bölgelerinin lezyonlarıyla ilgili de olgu sunumlarının mevcut olduğunu, onları bu çalışmanın konusu dışında tuttuğumuzu da hatırlatıyoruz.
Lobotomi, Lökotomi
Moniz, psikocerrahi terimini kullanan ilk kişidir ve 1940’ların sonuna doğru psikiyatrik hastalarda prefrontal lökotomi prosedürünün popülerleşmesinde öncülük etmiştir. Freeman ve Watts, standart lobotomi prosedüründe 5 cm uzunluğunda supraorbital olarak yerleştirilen ve koronal sütüre doğru ilerletilen cerrahi enstrümanları (lökotom) kullanarak lezyon oluşturmuşlardı. Lobotomi- lökotomi o zamanlar şiddetli duygulanım bozuklukları gibi psikiyatrik hastalarda sıklıkla tercih edilen bir tedavi yöntemiydi ve maalesef o dönemde çok sayıda yapıldı. O zamanlarda Birleşik Devletler’de yıllık yaklaşık 5000 psikocerrahi operasyonu yapıldığı tahmin ediliyor. Ayrıca Moniz’e 1949 yılında bu alandaki çalışmalarından dolayı Nobel ödülü dahi verilmişti. 951 ve 1972 yılları arasında yapılan çalışmalarda bu cerrahi işlemin uygulandığı hastalarda %30-70 arasında değişen iyileşme oranları yayımlandı. Ancak yapılan iki çalışmada opere edilmeyen hastalar ile lökotomi yapılan hastalar arasında taburcu edilme sayıları yönünden anlamlı farklılık saptanmadı. 1960’lı yılların başında Birleşik Krallık’ta yapılan bir yayında aff ektif bozukluk, şizofreni ve diğer psikiyatrik hastaların olduğu 10.000’den daha fazla hasta ile yapılan çalışmada, cerrahi sonrası ana semptomlarda düzelme sağlandı ancak birçok hastada epilepsi, kişilik değişikliği ve üriner inkontinans gibi yan etkiler görüldü. Üstelik yaklaşık %4 gibi çok yüksek bir mortalite oranı da vardı.
Orbital ve Kortikal Kesme
1949’da Scoville psikiyatrik hastalarda Brodmann’ın 9.-10. alanlarının, singulat girus ve orbital yüzeyin supraorbital kortikal kesme yöntemini tarifl edi. Amaç ana vasküler yapıya zarar vermeden ince lezyonlar oluşturmaktı. Bu işlemin yapıldığı hastalarda önemli derecede iyileşme rapor etti. 1955’te Knight, Scoville yaklaşımının başka bir varyasyonunu öne sürdü: sınırlı orbital kesme. Bu işlem daha medialde yerleşimli ve daha sınırlı bir lezyondu. Psikiyatrik hastalıklarda lateral fiberler tutulmadığı için bu fiberlerin lezyonunun istenmeyen kişilik değişikliklerine yol açabileceği düşünülerek bu yöntem geliştirilmişti. Bu prosedürün depresyon ve diğer psikiyatrik bozuklukların semptomlarında önemli derecede iyileşme sağladığı raporlandı. Hem Scoville hem de Knight’ın prosedürlerinde en önemli yan etkiler kişilik değişikliği, epilepsi ve üriner inkontinanstı.
Singulektomi-Singulotomi
La Beau 1949’da psikiyatrik bozukluklarda singulektomiyi tedavi olarak öne süren ilk otörlerdendi. La Beau, anksiyete ve ağrılı depresyon hastalarında terapötik etki gözlemlemedi, ancak obsesif nevrozu olan hastalarda iyi sonuçlar elde etti. Daha sonra bu prosedür insan kullanımına uygun hale getirildiğinde stereotaksi yöntemiyle uygulanmaya başlandı. Bu yöntemle opere edilen hastalarda terapötik etkilerin insidansı %44-92 oranında iyileşme gösteriyordu ve yan etkiler kişilik değişikliği, epilepsi, kilo alımı ve üriner inkontinans olarak rapor ediliyordu.
Subkaudat Traktotomi ve Limbik Lökotomi
Subkaudat traktotomi, kaudat nükleus başının anterolaterindeki alan olan substansia innominata’nın lezyonlarını ifade eder ve Knight tarafından tanımlanmıştır. Amaç frontal korteks ve amigdala’dan hipotalamusa giden substansia innominata fiberlerini engellemektir. Bu yöntemle tedavi edilmeye çalışılan hastalarda terapötik etkiler orta dereceli düzelmeden majör iyileşmeye kadar değişmekteydi. En sık görülen yan etkiler halsizlik, kilo alımı ve epilepsiydi. 1973’te Kelly (Psikiyatrist) ve Richardson (Beyin ve Sinir cerrahı) iki prosedürden oluşan stereotaktik limbik lökotomiyi tanımladılar: Anterior singulotomi ve subkaudat traktotomi. Her iki alanı da kapsayan çalışmalar, prosedürler ayrı ayrı yapıldığında iyi sonuçlar verdiler. İlk serilerde depresyonlu çoğu hasta ana semptomlarda önemli iyileşme gösterdiler. Bu yöntem kullanılarak yapılan diğer çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edildi. Yan etkiler uyuşukluk, kilo alımı, hafıza problemleri, epilepsi, üriner inkontinans ve kişilik değişiklikleriydi.
VAGAL SİNİR STİMÜLASYONU
Vagal sinir stimülasyonu (VSS) ilk kez 1985 yılında köpekler üzerinde deneysel bir antikonvülzan prosedür olarak Zabara tarafından ve birkaç yıl sonra da dirençli epilepsili hastalar üzerinde gerçekleştirildi. 1990’ların sonuna doğru dirençli epilepside kabul edilen bir tedavi yöntemi olduğunda Rush ve meslektaşları VSS’yi MTDD tedavisi için de öne sürdüler. Bunun sebebi VSS yapılan epilepsi hastalarında duygudurum değişikliği olmasıydı. Bununla beraber MTDD tedavisinde VSS’nin yeri şu an için hala belirsizdir. Uzun süreli çalışmalar VSS’nin majör depresyonda etkili olduğunu göstermiştir, ancak kısa süreli terapötik etkisi daha az belirgin olabilir. Bu yaklaşımın etkinliğini doğrulamak ve altta yatan antidepresan mekanizmayı belirlemek için daha fazla klinik çalışma yapılası gereklidir. VSS’ye alternatif olarak DBS çok daha fazla ilgi görmektedir.
DERİN BEYİN STİMÜLASYONU
Derlemenin bu bölümünde, MTDD’li hastalarda DBS uygulamalarıyla ilgili klinik çalışmaları gözden geçirdik. Bu çalışmaları DBS cerrahisinde hedefl enen beyin bölgelerine göre kategorize ettik. Ayrıca bu bölümde preklinik çalışmalara da yer verdik. Deneysel çalışmalara yer verme nedenimiz DBS’in etki mekanizmalarını daha iyi anlamak, var olan tedavileri optimize etmek veya DBS için yeni hedefl er/endikasyonlar belirleyebilmek içindi.
Subgenual Singulat Girus
2005’te Mayberg ve ark. MTDD’de SSG DBS’in ilk sonuçlarını yayınladılar. Amaçları kronik depresif hastalarda görüntüleme çalışmaları ile hiperaktif olduğu gözlenen SSG’u yüksek frekanslı stimülasyonla uyararak aktiviteyi inhibe etmekti. İlk raporda MTDD’si olan 6 hastada SSG düzeyinde uyarıcı elektrodlar yerleştirildi. 6 hastanın 4’ünde depresif semptomlarda çarpıcı ve uzun süreli, Hamilton Depresyon Değerleme Skalasında (HDRS) %50’den fazla azalma ile karakterize iyileşme görüldü. Klinik olarak duygudurumdaki iyileşmeye enerji, ilgi, psikomotor hız artışı, apati ve anhedoni azalması da eşlik ediyordu. Postoperatif pozitron emisyon tomografi (PET) görüntülemede stimüle edilen alanda metabolik aktivitenin normalizasyonu görüldü. Yakın zamanda aynı grup MTDD’li 20 hastanın uzun süreli sonuçlarını yayınladılar. 1., 2. ,3. ve son takipte (3-6 yıl) cevap verenlerin yüzdesi (depresyon skorlarında %50’den fazla iyileşme olanlar) sırasıyla %62,5, 46,2, 75 ve 64,3’tü. Fiziksel sağlık ve sosyal fonksiyonlardaki bozulma, son takibe kadar giderek artan bir iyileşme gösterdi. Önemli bir yan etki görülmedi. Yine de iki hasta, depresif nükslere bağlı intihar nedeniyle öldü.
Nükleus Akkümbens
Schlaepfer ve ark. 2007 yılında ilk olarak NAc DBS’i MTDD’li 3 hastada gerçekleştirdiler ve depresif semptomlarda ani iyileşme etkisi gördüler. Stimülasyon on ve off konumunda iken yapılan çift kör değerlendirmelerde, stimülasyon on konumunda iken tüm depresif semptomlarda yararlı etkiler görüldü. PET görüntülemede NAc, amigdala, dorsolateral ve dorsomedial prefrontal kortekslerde metabolik aktivitede artış, ventral ve ventrolateral prefrontal kortekslerde metabolik aktivitede azalma görüldü. Takip eden yayınlarda aynı grup daha uzun takip süreli hastaları raporladılar. 2012 yılındaki yayınlarında da bazıları için takip süresi 4 yıl olan 11 hastayı bildirdiler. HDRS skorlarında %50 düzelme ile karakterize cevap kriterleri kullanılarak yapılan değerlendirmede 11 hastanın 5’i cevap veren kategorisindeydi. Cevap verenler DBS ile uzun süreli ve güçlü terapötik etki gösteriyorlardı. Cevap vermeyen grupta 1 hasta intihar etti ve 1 hasta da intihara teşebbüs etti. 2009’da Malone ve ark. MTDD’li 15 hastada ventral kapsül/ ventral striatum DBS’i gerçekleştirdi. İlginç bir şekilde iyi cevap verenlerin yüzdesi postoperatif 6. ayda %40 ve son takipte (4 yıla kadar) %53,3’tü. Ciddi bir yan etki görülmedi.
Diğer Hedefler
Jimenez ve ark. 49 yaşında MTDD’li bayan hastada inferior talamik pedinkül bölgesine uygulanan DBS’in etkilerini yayımladılar. Hastada 20 yıl boyunca rekürren majör depresyon episodları vardı. Hastaya uygulanan DBS, depresif semptomlarda önemli derecede azalma sağladı. Kosel ve ark. 62 yaşında komorbid MTDD’li ve nöroleptik kullanımı ile ilişkili tardif diskinezileri olan bayan hastayı sundular. Globus pallidus DBS, diskinezi semptomlarını azaltmakla kalmayıp HDRS skorlarını da %50 oranında azalttı. Başka bir olgu raporunda lateral habenula üzerine DBS’in etkileri MTDD’li bir hastada araştırıldı. İlginç bir şekilde tesadüfi bir bisiklet kazası sonrası yanlışlıkla stimülasyonun off konumuna gelmesiyle depresif semptomlar tekrarladı. Stimülatör açılınca depresif semptomlar büyük ölçüde azaldı.
DEPRESYONDA DBS İÇİN PREKLİNİK ÇALIŞMALAR
Ratlarda insandaki SSG’a denk gelen ventromedial prefrontal korteksin (vmPFC) yüksek frekanslı uyarılmasıyla, özellikle zorlu yüzme testi ve kronik, tahmin edilemeyen hafif stres gibi depresyon modellerinde antidepresan benzeri etkiler görülmüştür. Kanıtlar bu etkinin kısmen de olsa serotonin (5-HT) sisteminin aracılığıyla olduğunu öne sürmektedir. Çünkü vmPFC’nin antidepresan etkisi 5-HT’nin azalmasıyla zayıfl amıştır. Aksine noradrenalin azalması olan ratlarda uygulanan stimülasyon yine antidepresan benzeri etki göstermiştir. vmPFC’nin, NAc veya ventral tegmental alanın stimülasyonu kronik tahmin edilemeyen hafif stresli rodentlerde ve depresyona eğilimli Flinder farelerinde beyin kökenli nörotropik faktörü (BDNF) arttırmıştır. Bu veriler önem arzetmektedir. Çünkü sıklıkla kullanılan antidepresan ilaçlar ve EKT birkaç beyin bölgesinde BDNF düzeylerini arttırmaktadır. Üstelik hem stresli rodentlerde hem de depresif hastalarda BDNF düzeyleri azalmıştır. Hayvan modelleri depresyonda DBS tedavisinde yeni hedefl er ve yeni stimülasyon parametreleri bulmak için kullanılabilir. Örneğin, ventral tegmental bölgenin fizyolojik ateşleme özelliklerini taklit eden stimülasyon ayarlarında bu bölgenin elektriksel stimülasyonu Flinder ratlarda antidepresan benzeri etkiler göstermiştir. DBS’in hücresel etki mekanizmaları preklinik modellerle de araştırılabilir. Zorlu yüzme testinde vmPFC stimülasyonunun antidepresan benzeri etkisinin stimüle edilen beyin bölgesinin inhibisyonuna bağlı olup olmadığını araştırmak için vmPFC stimülasyonu sonuçları direkt vmPFC içine muscimol enjeksiyonu (inhibitör transmitter, GABA benzeri etkiler) sonrası gözlemlerle ve radyofrekans lezyonlarıyla (nöral hedefin yok edilmesi) ve vmPFC’de ibotrenik asit lezyonuyla (lokal fiberleri korurken nöron gövdesine zara veren) karşılaştırıldı. İbotrenik asit lezyonunun zorlu yüzme testinde antidepresan benzeri etkileri görülmedi. Muscimol enjeksiyonları ve radyofrekans lezyonları sınırlı düzeyde etki gösterdi ancak bu etki elektrik stimülasyonuna bağlı bir etki olarak da değerlendirilmedi. Bu sonuçlar bize zorlu yüzme testinde vmPFC stimülasyonunun antidepresan benzeri etkilerinin sadece hedef inaktivasyonuyla değil bazı ek mekanizmalara da bağlı olduğunu düşündürmektedir.
SONUÇ
MTDD’nin cerrahi tedavisinde 3 yöntemden bahsedilebilir: Ablatif cerrahi, VSS, DBS. Ablatif cerrahi genellikle 20. Yüzyılın (yy) başları ve ortalarında uygulanmıştır. VSS, 20. yy’ın sonlarına doğru popülerleşmiş, 21. yy’ın başında DBS mevcut formuyla ortaya çıkmıştır. Ablatif cerrahinin sonuçları değişkendir ve yan etkiler önemli ölçüde mevcuttur. Ablatif cerrahi bildiğimiz kadarıyla günümüzde nadiren yapılmaktadır. Hem VSS hem de DBS’in sonuçları umut vericidir. Ancak uzun süreli ve büyük ölçekli kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Eldeki veriler ışığında VSS, DBS kadar etkili gözükmemektedir. Yine de kesin sonuç için karşılaştırmalı çalışmalar yapılmalıdır. Ablatif cerrahi ve DBS ile karşılaştırıldığında VSS’nin avantajı minimal invazif olmasıdır. VSS günümüzde dünya çapında birkaç merkezde yapılmaktadır. Bizim fikrimize göre mevcut klinik ve preklinik kanıtlar ışığında MTDD tedavisinde en umut verici yöntem DBS’dir. Bu cesaret verici bulgular DBS’in güvenliliği ve etkinliği üzerinde birleşmektedir. Yine de majör endişe DBS’in MTDD’de ve diğer psikiyatrik hastalıklardaki klinik uygulamalarının onu destekleyen veya hayal kırıklığına uğratan bilimsel verilerden daha hızlı ilerlemesidir. Bu alan artık DBS’in yeni ve heyecan verici bir bölgede uygulanmasının olgu sunumu raporlarını değil güncel bilimsel verilerle desteklenmiş iyi tasarlanmış klinik çalışmalarla desteklenmesini beklemektedir. Bu yapılabildiği takdirde, PD tedavisinde olduğu gibi MTTD tedavisinde de DBS’in başarılı olma şansı artar. Son olarak, bizler, nörocerrahinin sadece MTDD’de değil, diğer psikiyatrik hastalıklarda da yeniden dirilişine tanık oluyoruz. Ümit ediyoruz ki; beyin ve sinir cerrahlarının, psikiyatristlerin, bilim adamlarının ve etikçilerin ortak çabalarıyla psikocerrahinin 20. yy’ın başlarında kazandığı kötü şöhret, hastalığı şiddetli geçirenler ve onların yakınları ya da yardımcıları için bir kazanca dönüştürülebilir.
