Derin Beyin Stimülasyonu için Yeni Endikasyonlar

Birçok hastalığın patofizyolojisi ve beyin bağlantılarında altta yatan bozuklukların aydınlatılması ile nöromodülasyon uygulamaları çoğalmakta ve endikasyonları genişlemektedir. Derin beyin stimülasyonu (DBS), göreceli olarak daha güvenli, morbidite ve mortalitesi düşük, hastaya göre ayarlanabilir ve geri döndürülebilir bir işlem olması nedeniyle medikal tedaviye dirençli birçok hastalığın tedavisinde tercih edilmektedir.
DBS’nin hareket bozuklukları ve nöropsikiyatrik bozukluklardaki başarılı sonuçlarının ortaya çıkması ile yapılan laboratuvar deneyleri ve klinik gözlemlere dayanılarak, DBS’nin etkileri Huntington hastalığı, hafıza bozuklukları, anoreksiya nervoza, madde bağımlılığı ve otizmde de klinik uygulama ve araştırmalarda kullanılmaktadır.

Huntington Hastalığı

Huntington Hastalığı (HH) otozomal dominant geçişli ve ilerleyici bir nörodejeneratif bozukluktur. Hastalığın patofizyolojisinde geçerli olan hipotez kortiko-striato-talamo-kortikal (CSTC) döngünün bozukluğudur. Huntington (HTT) genindeki artmış CAG trinükleotid tekrarı nedeniyle hastalığın erken evresinde globus pallidus externus (GPe) bağlantısı olan striatal nöronlar kaybedilmektedir. Buna bağlı olarak GPe aktivitesi artmakta ve subtalamik nükleusu (STN) giderek artan şekilde inhibe etmektedir. Sonuç olarak HH kliniğinde talamik aktivitenin artması ile koreik hareketler ve CSTC döngüsünün bozulması ile bilişsel ve psikiyatrik bozukluklar ortaya çıkmaktadır. Hastalık ilerledikçe daha fazla striatal efferent nöron kaybı olması hipokinezi ve rijiditeye yol açmaktadır. Özellikle jüvenil başlangıçlı Westphal varyantında distoni ve bradikinezi daha sıklıkla gözlenmektedir.

Uygulanmakta olan mevcut tedavi seçenekleri kısıtlı ve genellikle semptomların düzeltilmesine yöneliktir. Kore dominant hastalarda dopamin antagonist tedavi ile kore düzeltilebilmesine rağmen genellikle anlamlı fonksiyonel düzelme sağlanamamaktadır.(15,39) Yapılan hayvan ve insan çalışmalarında DBS ile patolojik CSTC aktivitesinin düzeltilebileceği gösterilmiştir. Levodopaya bağlı diskineziler, primer distoni, tardif diskinezi, beyinde demir birikimi, koreakantositoz ve serebral palsiye bağlı distoni-koreatetoz gibi hiperkinetik hareket bozukluklarının globus pallidus interna (GPi) DBS’den fayda görüyor olması, Huntington hastalığı tedavisi için GPi DBS uygulama fikrini ortaya çıkartmıştır.(13) Deneysel çalışmaları takiben birçok olgu sunumu ve küçük vaka serileri bildirilmiştir.(13,39,40) Bu klinik çalışmalar Tablo 1’de kronolojik olarak özetlenmektedir.

Tablo 1-Huntington hastalığında DBS’nin etkisi ile ilgili çalışmalar.

Tablo 1(devamı)-Huntington hastalığında DBS’nin etkisi ile ilgili çalışmalar.

n: olgu sayısı, TS: takip süresi, HS: hastalık süresi, Bk: bradikinezi, Dis: distoni, Mtr: motor yanıt, Ort: ortalama. Semptomlardaki düzelme veya kötüleşme ameliyat öncesi skorlara kıyasla yüzde oran olarak verilmektedir (negatif değerler kötüleşmeyi gösterir). Tablo Wojtecki ve Hartmann’ın çalışmalarından uyarlanmıştır.

Yapılan çalışmalar daha çok hastalığın kore semptomu üzerine yoğunlaşmıştır. Wojteckive ark.’nın bildirdiği prospektif ve çift kör çalışmada, HH bulunan 6 hastaya (4 kore dominant, 2 distoni ve hipokinezi dominant, jüvenil) pallidal DBS uygulanmıştır. Jüvenil HH bulunan olgularda anlamlı bir düzelme olmazken, diğerlerinde 6 aylık takip sonrasında Birleşik Huntington Hastalığı Derecelendirme Ölçeğinde (UHDRS) %60 oranında azalma olduğu tespit edilmiştir. Benzer biçimde 7 hastanın incelendiği diğer bir seride, DBS sonrası 12 aylık takip sırasında korenin UHDRS’de %60 oranında düzeltildiği bildirilmiştir. Çalışmaların çoğunluğu koreyi kontrol edebilmek için yüksek frekans (130 Hz) uyarı kullanmıştır. Derin beyin stimülasyonunda frekans yükseldikçe kore daha çok baskılanmaktadır. Ancak, yüksek frekans (130 Hz) uyarı yerine düşük frekans (40 Hz) uyarının yan etki ortaya çıkmasının engellenmesi açısından daha üstün olduğu bulunmuştur. Özetle, korenin hem alçak hem de yüksek frekans uyarıdan fayda gördüğü ancak, hipokinetik semptomların (bradikinezinin) düşük frekanslarda daha az ortaya çıktığı saptanmıştır.( Korenin düzeltilmesi amacıyla STN’de araştırılmış ancak, pallidal DBS’nin umut vadeden sonuçlarına rağmen STN’nin korede etkili olmadığı görülmüştür.

Çalışmaların çoğuna nöropsikiyatrik olarak stabil olan, kore dominant hastalar dahil edilmiştir ve motor semptomlar haricindeki semptomlara yönelik veriler kısıtlıdır. Pallidal DBS’nin kore haricindeki motor semptomlara ve fonksiyonel bozukluğa fayda etmediği, psikiyatrik semptomlara ve bilinç düzeyine etkisi olmadığını bildiren çalışmalar mevcuttur. Yapılmış olan çalışmaların ortak bulgusu olarak GPi DBS ile korede 1 yıl içerisinde yaklaşık %76, 5 yıl içerisinde ise %56 oranında düzelme sağlanabilmektedir. Huntington hastalığının kore haricindeki diğer motor semptomlarına pallidal DBS’nin etkisi ise değişken olmakla birlikte, distonide (%1) ve bradikinezide (%3) düzelme oranları çok düşük bulunmuştur.

Huntington hastalığının doğal seyri sırasında veri işleme hızı, hafıza ve dikkat gibi bilişsel beceriler zamanla gerileyebilmektedir. Wojtecki ve ark. tarafından yapılan çalışmada, kore dominant hastalara yapılan pallidal DBS sonrası hastaların bilişsel becerilerinin stabil seyrettiği, 6 aylık takip sonrası hastalığın seyrinde beklenen gerilemenin olmadığı bildirilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalara rastgele şekilde GPi
ve GPe stimülasyonu yapılmış ve GPe DBS yapılan hastalarda GPi DBS’ye göre bilişsel etkilerin daha belirgin olduğu izlenmiştir. Bunu destekleyen diğer bir çalışmada GPe DBS’nin bilişsel ve davranışsal beceriler üzerinde olumlu etkisi olduğu ve bu nedenle değerli bir hedef olabileceği ileri sürülmüştür. Ligot ve ark. yaptığı çalışmada GPe DBS uygulanmış olan beş hastanın H2 15O-PET ile değerlendirilmesi sonucunda bazal ganglion-talamokortikal yollarında bağlantı değişiklikleri olduğunu tanımlamıştır. Ancak bu hastalar için klinik sonuçlar ve HH motor semptomlarında iyileşme olup olmadığı bildirilmemiştir.

Koredeki düzelme zaman içinde genellikle korunmasına rağmen, birçok çalışmada diğer motor semptomlarda anlamlı bir değişiklik tespit edilmemiştir. İlerleyici motor bozulma, spastisite ve bilişsel gerileme bildirilen çalışmalar da mevcuttur. Huntington hastalığı için daha yüksek kanıt düzeyi elde edilebilmesi amacıyla daha geniş çaplı ve çok merkezli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Elde edilen bulgular,
korede pallidal DBS’nin olumlu etkileri olduğunu göstermektedir. GPi DBS’nin belirgin motor etkilerinin yanında bilişsel beceriler açısından GPe DBS de HH tedavisinde umut vadetmektedir. Bu açıdan Huntington hastalığında DBS hedefi olarak GPi/GPe sınırının kullanılması da uygun olabilir. Her bir hastanın baskın semptomlarına göre tedavi stratejisi belirlemek elbette ki en uygun yaklaşım olacaktır.

Hafıza Bozuklukları

Başta Alzheimer Hastalığı (AH) olmak üzere hafıza bozukluklarında tedavi seçeneği olarak DBS’nin etkileri de araştırılmaktadır. Alzheimer Hastalığı (AH) ilerleyici hafıza bozukluğu ile seyreden en sık görülen nörodejeneratif hastalıktır. Frontal, temporal ve parietal loblar ile hipokampüs ve entorhinal korteks başta olmak üzere beyinin çeşitli bölgelerinde nöron kaybı ve serebral atrofiye yol açmaktadır. AH doğal
seyrinde hastaların nöropsikolojik performanslarında zaman içerisinde giderek bozulma izlenmekte olup bu durum Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği, Bilişsel Alt-ölçeği (Alzheimer’s Disease assessment scale cognitive subscale, ADAS-Cog), mini mental test (MMT) ve klinik demans skoru (clinical rating of dementia, CRD) ile ölçülebilmektedir.

Hayvan çalışmalarındaki sonuçlara göre DBS hedefleri olarak, hipotalamik alan-forniks, Meynert’in bazal çekirdeği (nucleus basalis of Meynert-NBM), entorhinal korteks-hipokampüs, pedünkülopontin tegmental nükleus (PPN) ve internal kapsül ön bacağı-nükleus akkumbens (ALIC-NAc) araştırılmaktadır.

Hamani ve ark. tarafından obezite tedavisi amacıyla bilateral ventral hipotalamusa DBS uygulanması sonrası “deja vu” yaşayan bir hastanın araştırılması sonrası, yerleştirilen elektrotların forniks yakınında olduğu saptanmıştır. Forniks, hipokampus ve mamiller cisimleri birleştiren bir beyaz cevher demetidir ve bu yapının uyarılması ile hipokampus ve meziotemporal lob yapılarında aktivite artışı meydana geldiği ve hafızada gelişme sağlanabildiği gözlenmiştir. Takiben Laxton ve ark. tarafından Alzheimer Hastalarında hipotalamus-forniks DBS’nin etkilerini araştıran 6 hastalık bir faz 1 çalışma gerçekleştirilmiş ve 12 aylık takip sonrasında hastaların yarısında ADAS-Cog ve MMT’lerinde bilişsel fonksiyonlarda ya iyileşme ya da hastalığın doğal seyrine göre beklenen seviyeden daha az gerileme saptanmıştır. Bunu destekler şekilde Fontaine ve ark. ise bilateral forniks DBS sonrası hafızada beklenen gerilemenin olmadığı ve meziotemporal lobda metabolizma artışı meydana geldiğini bildirmiştir. Lozano ve ark. tarafından AH nedeniyle bilateral forniks DBS uygulanan 42 hastalık, randomize, çift kör faz II çalışmada ise 12 aylık takip sonrasında hastaların bilişsel fonksiyonlarında (ADAS-Cog ve CRD) anlamlı bir farklılık olmadığı saptanmıştır. Bununla birlikte, hastaların tedavi sonrası klinik durumunun yaş ile bağlantılı olduğu, 65 yaş altındaki hastalarda forniks DBS sonrası gerileme gözlenirken, 65 yaş ve üzerindeki hastaların hem klinik sonuçlarının hem de beyin glukoz metabolizmasının gelişme gösterdiği tespit edilmiştir.Forniks DBS uygulanmış ileri evre Alzheimer hastalarında erken dönemde MMT ve CRD skorlarında iyileşme meydana geldiğini,
hastaların zihinsel ve sosyal becerilerinde gelişme olduğunu bildiren çalışmalar da mevcuttur.

Demansı olan hastalarda araştırılmakta olan diğer bir DBS hedefi de Meynert’in bazal nükleusudur (NBM). AH doğal seyrinde kolinerjik sistem dejenerasyonu meydana geldiği ve asetilkolin seviyesindeki azalmanın bu kolinerjik nöron kaybını takip ettiği bilinmektedir. Kolinerjik nöronlar özellikle bazal ön-beyin, hipokampüs ve neokorteks ile bağlantılı olan NBM’ye yerleşmişlerdir. Bu nedenle takip eden araştırmalar hipokampal sistemden kolinerjik sisteme doğru yönlenmiştir. Parkinson hastalığı ve birlikteliğinde demansı bulunan bir hastaya bilateral STN ve NBM DBS uygulanmış ve düşük frekans (20 Hz) uyarı ile hastanın bilişsel ve hafıza fonksiyonlarında düzelme olduğu gözlenmiştir. Hastadaki bu iyileşme, hafıza alanlarında arta kalmış olan kolinerjik projeksiyonların uyarılmasına bağlanmıştır. Takip eden çift kör, sham kontrollü bir çalışmada ise 4 haftalık takip sonrası NBM DBS’nin hastalar üzerinde belirgin bir etkisi olmadığı ve 11 aylık takip sonrasında hastaların ADAS-Cog ve MMT skorlarında kötüleşme olduğu bildirilmiştir. Ancak, bu değişikliklerin literatürde stimülasyon uygulanmayan hasta popülasyonu ile karşılaştırıldığında beklenen kötüleşmeden daha az olduğu saptanmıştır. Baldermann ve ark.’nın çalışmasında NBM DBS’nin klinik sonuçları ile serebral atrofi arasında ilişki olduğu, frontoparietotemporal korteks kalınlığı azaldıkça hastaların ameliyat sonrası ADAS-Cog ve MMT sonuçlarının da daha düşük saptandığı bildirilmiştir.

Entorhinal korteks ve hipokampüs, beyin hafıza bağlantılarının (Papez Halkasının) bir parçası olduğundan, bu bölgelerin uyarılmasının demansta iyileşme sağlayabileceği düşünülmüştür. Bunu destekleyecek şekilde, yapılan çalışmalarda hipokampal bölgenin ve entorhinal korteksin uyarılması hedeflenmiş ve entorhinal korteksin doğrudan uyarılması ile mekansal öğrenme yeteneğinde ve kelimeleri hatırlamada gelişme olduğu gözlenmiştir. Ancak, hipokampüs tek başına uyarıldığında hafıza üzerinde bir etki izlenmemiştir.

Araştırılmakta olan ve hem asosiyasyon hem de limbik yolaklar üzerinde etkisi olan diğer bir hedef ise pedinkülopontin tegmental nükleustur (PPN). Parkinson hastalığı birlikteliğinde demansı olan hastalarda bilateral PPN DBS’nin düşük frekansta (25Hz) hafıza, zihinsel esneklik ve öz-kontrol gibi beyin yönetsel fonksiyonlarında vedikkati odaklamada gelişme sağladığı bildirilmiştir.

Demans tedavisinde diğer bir potansiyel hedef ise obsesif kompulsif bozukluk, depresyon, obezite, bağımlılık ve anksiyete için de araştırılmakta olan internal kapsül ön bacağı (ALIC) ve nükleus akkumbensdir (NAc). Motivasyon ve ödüllendirme ile bağlantısı olan bu merkezlerin uyarılmasının bilişsel ve davranışsal fonksiyonları iyileştirebileceği düşünülmektedir.

Demans tedavisi için nöromodülasyon uygulanması göreceli olarak yeni bir kavram olup, optimal DBS hedefi henüz tam olarak belirlenememiştir. Forniks DBS’nin sonuçları, Alzheimer hastaları için bilişsel bozulmayı hem geciktirme hem de düzeltme açısından umut vericidir. NBM, PPN, ALIC-NAc ve entorhinal korteks gibi diğer hedeflerin uyarılmasında da iyi sonuçlar elde edilmektedir ancak, nöromodülasyonun
etkinliğini doğrulamak ve demans için en uygun hedefi belirlemek için daha fazla randomize kontrollü çalışma gereklidir.

Anoreksiya Nervoza

Anoreksiya nervoza (AN) daha sıklıkla genç kadın hastaları etkileyen, kilo alma korkusu ve vücut görüntü algısının bozulması sonucu normal vücut ağırlığının korunamaması (<18,5 kg/m2 ) ile karakterize bir hastalıktır. Genellikle depresyon ve bipolar bozukluk gibi hastalıklar ile birlikte görülmesinin yanında, obsesif davranışlar ve ödül algılamada anormallikler bulunmaktadır. Hastalığın uzun seyirli olması ve sık tekrarlaması nedeniyle oluşan depresyon, obsesif kompulsif bozukluk (OKB) ve anksiyete gibi komorbiditeler genellikle hastaneye yatırılarak tedavi gerektirmektedir. Daha önce yapılan çalışmalar sonucunda AN patogenezi için belirlenmiş olan sistemler arasında öz farkındalık için parietal korteks-insula, görsel ve tat duyuları için oksipital korteks-insula, ödül algısı için ise ventral striatum, anterior singulat, subkallozal singulat, dorsolateral ve ventromedial prefrontal korteksler bulunmaktadır. Öz farkındalık ile ilgisi olduğu düşünülen insula bu sistemlerden birçoğunun ortak noktası olması nedeniyle fonksiyon bozukluğunda AN’de meydana gelen algı bozukluğuna yol açabileceği düşünülmektedir. Bununla birlikte, AN hastalarında superior frontal korteks, kaudat nükleus, talamus ve putamen gibi karar verme ve motor hareket merkezlerinde azalmış glukoz perfüzyonu saptanması nedeniyle bu hastalarda karar verme işlevinde bozukluk olduğu da düşünülmektedir.

AN patogenezinde ventral striatumda bir serotonin sinyal dengesizliği meydana gelmesi nedeniyle ödül algısının bozulduğu düşünülmektedir. Buna göre dopamin sistemindeki bir bozukluk, ödül algısını etkileyerek anksiyete ve disforik ruh haline yol açabilir. AN’de dopamin bozukluğu nedeniyle olduğu düşünülen, ventral striatum aktivitesinde azalma ve kaudat aktivitesinde aşırı artış saptanmıştır. Dahası, AN hastalarında “zayıflık” uyaranı ile ventral striatumda aşırı aktivite artışı meydana gelerek ödül sistemi aktive olmaktadır. Bu nedenle ventral striatum/nükleus akkumbens AN tedavisi için potansiyel bir DBS hedefi olarak görülmektedir.

Bunu destekler şekilde, Wang ve ark.’nın gerçekleştirdiği çalışmada komorbid OKB, anksiyete ve depresyonu bulunan 2 kadın hastaya NAc DBS uygulanmış ve psikiyatrik semptomların 12 aylık takip sonrasında azaldığı izlenmiştir. Diğer bir çalışmada ise buna benzer şekilde AN ve OKB bulunan 4 kadın hastaya yüksek frekans (180 Hz) bilateral medioventral NAc DBS uygulanmış ve ortalama 38 aylık takip sonrasında vücut ağırlığında anlamlı artış (+%65) ile birlikte psikiyatrik semptomlarında düzelme olduğu bulunmuştur.

AN tedavisi için diğer bir potansiyel DBS hedefi de orbitofrontal korteks ile NAc bağlantı bölgesi olan ve AN hastalarında aktivite artışı gösterdiği saptanan subgenual singulat girusdur (SCG). Israel ve ark.’nın bildirdiği olgu sunumunda, 56 yaşında bir kadın depresyon ve AN hastasında SCG hedeflenmiş ve yalnız sağ taraflı DBS uygulanması ile vücut ağırlığı ve depresyon üzerine yararlı etkiler gözlenmiştir.
Bunu takip eden daha geniş bir faz I klinik çalışmada 16 kadın AN hastasına SCG DBS uygulanmış ve 12 aylık takip sonrasında 14 hastanın vücut kitle indeksinde ve psikiyatrik semptomlarında düzelme olduğu, ayrıca beyin glukoz metabolizmasında SGC’de azalma, parietal bölgede ise artış olduğu bildirilmiştir.Ventral kaudat ve ventral ALIC bölgesi de hedef olarak kullanılmıştır. Bu bölgelere DBS uygulanan 52
yaşındaki bir kadın AN, OKB ve depresyon hastasının ameliyat sonrası semptomlarında düzelme olduğu bildirilmiştir.

AN tedavisi için araştırılmakta olan diğer bir DBS hedefi ise amigdala ile hipotalamus bağlantı bölgesi olan stria terminalistir. Stria terminalis’in “bed nucleus”unun (BNST) amigdala, hipotalamus, talamus ve orbitofrontal korteks arasında bağlantı sağladığı ve seratonin ile uyarıldığı bilinmektedir. Bolomstedt ve ark.’nın yayımladığı bir olgu sunumunda AN ve depresyonu bulunan bir hastaya uygulanan bilateral BNST DBS’nin 12 aylık takip sonrasında depresyon ve anksiyete düzelmiş ancak, hastanın vücut kitle indeksinde belirgin değişiklik olmamıştır.

OKB, depresyon gibi komorbid bozuklukların sık gözlenmesi ve hastalık seyri sırasında vücut ağırlığındaki doğal dalgalanmaların da bulunması nedeniyle anoreksiya nervosa araştırılması zor bir hastalıktır. Ayrıca bu konudaki çalışmaların ve vaka sayılarının kısıtlı olması nedeniyle DBS tedavisinde kesin yargıya varılmasının çok zor olduğu dikkate alınmalıdır.

Bağımlılık

Madde bağımlılığı, kişisel sağlık için önemli bir risk oluşturmanın yanında sosyoekonomik problemleri de beraberinde getirmektedir. Yüksek oranda komorbidite ve mortaliteye yol açan ve tekrar etme oranı da oldukça fazla olan madde bağımlılığına güncel tedavi yaklaşımı psikoterapi, davranış terapisi ve ilaç tedavisini içermektedir.  Ödül ve motivasyon algısı için altta yatan nöronal sistemlerin daha iyi anlaşılması
sayesinde nöromodülasyon uygulamaları da madde bağımlılığı için tedavi seçenekleri arasına girmiştir.

Bilinen tüm bağımlılık yapıcı maddeler NAc’de dopamin salınımını arttırarak etkilerini göstermektedir. Daha önceki çalışmalarda depresyon, OKB, anksiyete ve Tourette Sendromu gibi psikiyatrik hastalıklar nedeniyle NAc DBS ile tedavi edilen hastalarda bağımlılık davranışında anlamlı düzelme gözlenmiştir. Bu gelişmeler ile birlikte bağımlılığın patogenezindeki rolü NAc’i DBS için önemli bir hedef haline getirmektedir.İlk olarak Kuhn ve ark. anksiyetesi nedeniyle 10 yıldır alkol bağımlılığı olan bir hastaya uygulanan NAc DBS sonrası hastanın anksiyetesinde anlamlı bir değişiklik olmadığını, fakat 12 aylık takibi boyunca alkol bağımlılığının düzeldiğini bildirmiştir. Bu çalışmayı takiben, ağır alkol bağımlılığı nedeniyle bilateral NAc DBS uygulanmış olan diğer vaka serilerinde de benzer sonuçlar elde edilmiştir. Hastaların çoğunda alkol tüketme ihtiyacı DBS uyarımı başlamasından hemen sonra (yaklaşık 1 ay içerisinde) belirgin şekilde azalmış ve sonlanmış ancak, 12-20 aylık takip süresince birkaç kez 1-3 günlük tekrarlama yaşanmıştır. Alkol bağımlılığındaki başarılı sonuçlar neticesinde Kuhn ve ark. tarafından OKB ve anksiyetesi bulunan 10 nikotin bağımlısı hastada NAc DBS denenmiş ve hastalardan 3’ünde nikotin kullanımının uzun dönem kesilmesi sağlanmıştır. Benzer şekilde farklı bir olgu sunumunda OKB nedeniyle NAc DBS uygulanan ve uzun dönem nikotin kullanımı öyküsü olan bir hastada 24 aylık takip süresi boyunca nikotin kullanımının sonlandığı bildirilmiştir. Opioid ve kokain bağımlılığı için de DBS uygulamasında başarılı sonuçlar yayımlanmıştır. Eroinin yüksek bağımlılık potansiyeline rağmen, tedaviye dirençli 24 yaşında bir erkek hastaya bilateral NAc DBS uygulanmış ve hastanın bağımlılığı tamamen sonlanmıştır. İlginç şekilde hastanın DBS uyarımı 30 aylık takip sonrasında bilinçli olarak kesilmesine rağmen bağımlılıkta tekrarlama olmamıştır. Bu durum kronik NAc uyarımının ödül merkezini şekillendirerek tekrar normale getirebiliyor olabileceğini düşündürmektedir.  Başka bir olgu serisinde tedaviye dirençli 2 hastanın opioid bağımlılığı NAc DBS başlanmasından hemen sonrasında kesilmiş ve sırasıyla 12 ve 24 aylık takiplerde yalnız bir kez tekrarlamıştır. NAc DBS’de opioid ve kokain bağımlılığı üzerindeki iyileştirici etkileri daha sonra bildirilen başka olgu sunumları ile de doğrulanmıştır. Çoğu hastada DBS uygulanması sonrası bağımlılık gelişen maddeyi arzulamada azalma olduğu ve bazı hastalarda madde kullanımının tamamen bırakılabildiği bildirilmiştir. Nüks meydana gelen hastalarda ise, bağımlılığın daha az sıklıkta ve daha az yoğun olduğu fark edilmiştir. Bağımlılık tedavisinde DBS’nin etkisinin araştırıldığı çalışmalar Tablo 2’de kronolojik sırayla özetlenmektedir.

Tablo 2-Bağımlılık tedavisinde DBS’nin etkisinin araştırıldığı çalışmalar.

n: olgu sayısı, FTND: Nikotin bağımlılığı için Fagerstrom testi, NAc: nucleusaccumbens, ALIC: internal kapsül ön bacağı, BNST: stria terminalisin “bednucleusu”. Bari ve ark. çalışmasından uyarlanmıştır.

Ayrıca, bazı Parkinson hastalarında yüksek doz dopamin kullanımına bağlı bağımlılık gelişebilmektedir. STN DBS ile önemli motor düzelme sağlanabilmekte ve dopamin kullanım ihtiyacının önemli ölçüde azaltılması ile bu bağımlılığın önüne geçilebilmektedir. Bununla birlikte, bağımlılığın nedeni olabilecek şekilde dopaminin pulsatil yüksek konsantrasyonlara ulaşmasının engellenebildiği ve STN DBS’nin mezolimbik ödül bölgesini doğrudan uyarması da DBS’nin bağımlılığı engellemesindeki diğer mekanizmalar olarak düşünülmektedir.

Otizm

Otizm, sosyal iletişim becerilerinde klinik olarak anlamlı bozukluk ile karakterize nörogelişimsel bir hastalıktır. Erken yaşta ortaya çıkan sosyal iletişim ve etkileşim bozukluğu ile birlikte sınırlı, tekrarlayıcı, stereotipik ilgi ve davranış kalıpları bulunan semptomlar grubu Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) adı altında toplanmıştır. Ortaya çıkan stereotipik aktivitenin en zararlı şekli ise hastanın kendine zarar verme davranışıdır. Hastalığın güncel medikal tedavisinde antipsikotikler, sedatifler, α2 adrenerjik agonistler, ruh hali dengeleyicileri ve antikonvülzan ilaçlar kullanılmaktadır. Ancak, bazı hastalarda yüksek doz ilaç tedavisine rağmen davranışsal düzelme sağlanamamaktadır. Bu hasta grubunda, birçok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılmakta olan DBS uygulaması gündeme gelmiştir.

DBS hedefi olarak limbik sistemin önemli bir parçası olan amigdala kullanılması düşünülmüştür. Bazolateral amigdala (BLA) santral ve yüzeysel çekirdekler arasında iletişim kurarak, duyusal uyaranlar ile önemli sosyal biliş merkezlerini birbirine bağlar. Bu nedenle amigdala otizm tedavisinde potansiyel DBS hedefi olarak belirlenmiştir.  Sturm ve ark.’nın olgu sunumunda tedaviye dirençli ve hayatı tehdit edecek düzeyde kendine zarar verme davranışları olan 13 yaşında erkek bir otizm hastasına bilateral BLA DBS uygulanmış ve 24 aylık takipte hastanın kendine zarar verme davranışları azaldığı gibi sosyal becerilerinde de bir miktar düzelme gözlenmiştir.

DBS için diğer bir potansiyel hedef de stereotipik hareketlerin engellenmesine yönelik belirlenmiş olan GPi ve ALIC’dir. Bu motor merkezlerin uyarılması için Stocco ve ark. tedaviye dirençli kendine zarar verme davranışları bulunan 2 otizm olgusu bildirmiştir. Bilateral hem GPi hem de ALIC-DBS uygulanan 17 yaşındaki erkek hastanın ameliyat sonrası kendine zarar verme davranışları ve stereotipik hareketleri
azalmış ancak, 6 aylık takip sonrası bu semptomların tekrar eski haline döndüğü gözlenmiştir. Otizm beraberinde antipsikotik tedaviye bağlı distonisi de bulunan 19 yaşındaki kadın hastaya ise yalnızca bilateral GPi DBS uygulanmış ve 13 aylık takip boyunca kendine zarar verme davranışlarında azalma olmasının yanında distonisinin de kısmen düzeldiği gözlenmiştir.

NAc, sosyal ödül algısı ile ilgili kilit yapılardan biri olarak kabul edilmektedir. Amigdala veya ALIC’den farklı olarak, stereotipik hareketlerden çok bu ödül algısını düzeltebileceği düşünülerek tedaviye dirençli kendine zarar verme davranışları olan 14 yaşında bir erkek hastada bilateral DBS hedefi olarak kullanılmıştır. Umut verici şekilde hastanın 24 aylık takibi boyunca kendine zarar verme davranışlarının belirgin
şekilde azaldığı ve beraberinde sosyal becerilerinde belirgin iyileşme olduğu bildirilmiştir. Görüntüleme tetkiklerinde prefrontal, frontal ve oksipital kortekste DBS öncesi yüksek olarak ölçülen metabolizmanın da DBS sonrası 24 ay içerisinde azaldığı gözlenmiştir.

DBS’nin sonuçları medikal tedaviye dirençli, özellikle kendine zarar verme davranışları olan otizm hastaları için umut vericidir. Yapılan olgu sunumlarında amigdala/BLA, GPi ve NAc hedeflerinden iyi yanıt alınmış olsa da optimal hedefin belirlenmesi için daha geniş serilere ihtiyaç duyulmaktadır.