Derin Beyin Stimülasyonu Sisteminin Parçaları ve Yakın Gelecekteki Olası Değişiklikler

Giriş

1980’li yılların sonu itibariyle hareket bozukluklarının cerrahi tedavisinde modern bir teknik olan derin beyin stimülasyonu (DBS) etkin bir şekilde uygulanmış ve bu yöntem geçen yıllar içerisinde tüm dünyada kabul edilmiş bir yöntem haline gelmiştir. Hipokinetik veya hiperkinetik hareket bozukluğu olan bir hastada derin beyin yapılarında stimülasyonun yapılabilmesi için temel olarak üç bileşen bulunmalıdır. Bunlar; hedeflenen derin beyin yapısı ile temas halinde olan elektrotlar (lead), pil veya diğer ismiyle nörostimülatör (IPG: internal pulse generator) ve son olarak elektrotlar ile pil arasında bağlantıyı sağlayan uzatma kablolarıdır (extension kit) (Şekil 1). Dünyada olduğu gibi ülkemizde de derin beyin stimülasyonu amacıyla üç farklı ticari firma tarafından piyasaya sunulmuş donanımlar mevcuttur (Medtronic Inc., ABD-Boston Scientific Inc., ABD-St. Jude Inc., ABD). Fiziksel farklılıklar içeren bu farklı ürünlerin hepsinde temel çalışma prensibi aynıdır ve amaç anatomik hedefin yüksek frekanslı-düşük voltajlı stimülasyonudur.

Kafatasına Yerleştirilen Sistemler

Elektrot Fiksatörü: Hareket bozukluklarına yönelik uygulanan DBS cerrahisinde kafatasına yerleştirilen ilk yapı genellikle elektrot fiksatörü olmaktadır (Şekil 2). Bu fiksatörün kullanımındaki temel amaç anatomik hedefe yerleştirilen elektrotun operasyon esnasında veya ilerleyen yıllar içerisinde migre olmasını engellemektir. Yapılan geniş serili çalışmalarda elektrot migrasyonu oranı %1-4’dür. 2017 tarihli çok merkezli bir kohort çalışmada ise elektrot fiksatörü kullanılmasına rağmen %12 oranda 3 mm’den fazla migrasyon bildirilmiştir. Çalışmanın detayları incelendiğinde özellikle distoni hastalarında tekrarlayan boyun ve ekstremite hareketleri migrasyondan sorumlu tutulmuştur.

Bazı kliniklerde elektrot anatomik hedefe yerleştirildikten sonra metilmetakrilat kullanılarak elektrod burr-hole düzeyinde fikse edilmektedir. Ancak bu tekniğin en önemli dezavantajı; olası bir revizyon gerekliliğinde elektrodun hasar görmesi ve yeniden kullanılamamasıdır. 2016 yılında sunulan farklı bir çalışmada ise titanyum fiksatör ile sement kombine edilmiş ve her ne kadar kozmetik açıdan yüz güldürücü sonuçlar alınsa da %2 oranında elektrod kırılması görülmüştür.

Şekil 1– Derin beyin stimülasyonunda kullanılan temel parçalar.

Şekil 2– Makroelektrotun kafatasına fikse edilmesini sağlayan plastik yapıdaki fiksatörün görünümü (Stimloc®, Medtronic Inc.). a. Burr-hole lokalizasyonunda fiksatörün mini vidalar ile kraniuma sabitlenmesi, b. makroelektrotun hedefe yerleştirilmesi, c. hedefe yerleştirilen makroelektrotun kilitlenmesi.

Elektrot (Lead): Bu yapı DBS cerrahisinde intrakranial alana tek taraflı veya çift taraflı olarak yerleştirilen tek parçadır. Distal kısmında bulunan çok sayıda kontaktlar sayesinde hedef dokuya yüksek frekanslı uyarıyı aktarır. Ülkemizde üç farklı ticari markanın piyasaya sunduğu farklı kontakt kombinasyonları bulunduran elektrotlar mevcuttur (Boston Scientific®, Medtronic® and Abbott®). Bu elektrotların detayları Şekil 3’te verilmiştir.Bu kontaktlar monopolar veya bipolar olarak çalıştırılabilir. Elektrotun dış katmanı poliüretan polimer yapıdadır ve içerisinde ise kontaklarla temas halinde olan platin/titanyum yapıda kablolar bulunur. Bu esnek ve kırılgan tel yapısından ötürü elektrot kırılması en sık görülen donanım kaynaklı komplikasyondur. Marras ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada DBS uygulanan bir hastada operasyondan 3 yıl sonra çıkarılan elektrot elektron mikroskopu ile incelenmiş ve dış katmandaki polimerde belirgin biodegredasyon izlenmiş ve ayrıca elektrot içerisinde bulunan
tellerin gerilime karşı gösterdiği dayanıklılığın belirgin azaldığı vurgulanmıştır.

Şekil 3– Farklı ticari markaların kullanıma sunduğu makroelektrotlar ve bu makroelektrotların fiziksel teknik detayları.

Uzatma Kablosu (Extension cable): Uzatma kablosunun temel amacı kranial
bölgede bulunan elektrot uçlarının, klavikular veya abdominal alana implante edilecek nörostimülatör ile entegrasyonunu sağlamaktır. Yapı olarak yine dış kısmı poliüretan içeriklidir ve içerisinden kontaktlarla bağlantısı olan enerji aktarımında görevli
platin/titanyum kablolar bulunur.

Nörostimülatör (Internal Pulse Generator): DBS sisteminin en yüksek maliyetli son parçasıdır. Dış kısmı titanyum kaplama olup, iç kısmı ise nikel/kadmiyum
içeriklidir. Piyasada şarj edilebilen ve edilemeyen olmak üzere iki tipi mevcuttur. Hastanın tanısı ve uyumu göz önünde tutularak hekim kararı ile uygun seçim yapılmalıdır.
Ülkemizde her ikisinin de kurum tarafından geri ödemesi vardır ancak şarj edilebilen
nörostimülatörlerin maliyeti %30 oranda daha yüksektir. Ancak, Perez ve arkadaşlarının sunduğu 2017 tarihli bir çalışmada, şarj edilebilen nörostimülatör kullanımının
uzun dönemde ciddi oranda maliyet etkin bir sonuç ortaya koyduğu bildirilmiştir.(13)
Şarj edilebilen nörostimülatörün tek dezavantajı belirli bir sayıda üst üste şarj edilmez
ise sistem kendini kapatmakta ve sistemi yeniden aktifleştirmek için pil replasmanı
gerekmektedir.

Komplikasyonlar

Derin beyin stimülasyonu sonrası görülen komplikasyonlar cerrahi ilintili komplikasyonlar, stimülasyon kaynaklı (hedef-kaynaklı) komplikasyonlar, enfeksiyöz komplikasyonlar ve son olarak donanım kaynaklı komplikasyonlar olmak üzere dört ana
başlıkta incelenebilir.

Fenoy ve ark.nın(5) sunduğu 728 DBS vakasının detaylı incelenmesinde en sık görülen komplikasyon intraoperatif intrakranial kanama olup bu oran %6 bildirilmiştir (%5
asemptomatik, %1 semptomatik). Operasyon sonrası ilk 2 haftada ise daha çok
stimülasyon kaynaklı komplikasyonlar ortaya konulmuştur. Bunlar ise en sık konfüzyon, ajitasyon, halüsinasyon ve somnolansdır. DBS sonrası 2. haftanın sonrasında
yaklaşık %5 oranda en sık görülen komplikasyon ise enfeksiyöz komplikasyonlardır.
Enfeksiyöz komplikasyonlar ise sırasıyla yara yeri enfeksiyonu ve cilt erozyonu olmuştur. Donanım kaynaklı komplikasyonlar elektrot kırılması (%1), elektrot malpozisyonu (%0.5), elektrot migrasyonu (%1.2), elektrot malfonksiyonu/empedans sorunu (%0.3), nörostimülatör malpozisyonu/malfonksiyonu (%1) ve son olarak uzatma
kablosu kırılması olarak sıralanmıştır (%0.5). Bu seride donanım kaynaklı komplikasyon oranı toplamda %5 civarında rapor edilmiştir.

Doshi tarafından literatüre aktarılan farklı bir seride ise DBS cerrahisi sonrası hastalar
ortalama 64 ay takip edilmiş ve bu kısmen daha uzun dönem takip sonunda %4
oranında donanım kaynaklı komplikasyon bildirilmiştir.(4) 65 yaş üstü hastalarda ve
distoni hastalarında komplikasyon görülme riski daha yüksek görülmüştür.

Kocabıçak ve Temel’in sunduğu farklı bir makalede ise yaklaşık 300 DBS olgusu
incelenmiş ve 12 olguda enfeksiyöz kaynaklı komplikasyon bildirilmiştir (%4). Yine bu
seride donanım kaynaklı komplikasyon bildirilmemiştir.(7) Yazarlar bu durumu elektrot
fiksasyonunda sement kullanımı sayesinde elektrotun kraniuma etkin bir şekilde fikse edilmesiyle açıklamışlardır.

DBS Sisteminde Mevcut Teknolojik Gelişmeler

Derin beyin stimülasyonunda hedef alınan yapıların milimetrik boyutta olmasından
(STN gibi) ya da çoğu zaman stimülasyon için amaçlanan anatomik dokunun direkt
hedeflenememesi (ViM gibi) ve diğer çekirdeklere olan yakın anatomik komşuluklarından dolayı stimülasyon sonrası istenmeyen yan etkilerin görülebileceği tartışma
götürmeyen bir durumdur.

Son 20 yılda DBS cerrahisinde temel prensip değişmemiş olmasına rağmen, görüntüleme yöntemlerindeki teknolojik gelişmeler sayesinde daha az hata oranı ile
anatomik hedeflere ulaşılmaktadır. Günümüzde 7 Tesla manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ardından derin beyin yapıları net bir şekilde ortaya konularak direkt
hedeflemenin yakın döneme kadar etkin bir şekilde yapılamadığı anatomik dokularda üstün klinik sonuçlar alınmaktadır (Şekil 4).(6) Ayrıca stereotaktik planlama istasyonlarındaki teknolojik gelişmelere paralel olarak bu istasyonların nöronavigasyon ile
entegrasyonu sayesinde, hedefin üç boyutlu görüntüsü ve hedefe yerleştirilen mikroelektrotların ve/veya makroelektrotun hedef ile olan ilişkisi günümüzde intraoperatif
gösterilebilmektedir (Şekil 5). Ayrıca operasyon öncesi çekilen MRG sonuçlarının
harmanlanarak traktografiye dönüştürülmesi sayesinde stimülasyonun herhangi bir
traktus ile ilintisi ön görülebilmektedir. Tüm bunlara ek olarak fonksiyonel MRG çekimi sayesinde yapılacak stimülasyonun hangi alanlarda nasıl bir etki oluşturabileceği
günümüz teknolojisinde mümkündür.

Şekil 4– Subtalamik nükleus (STN) ve Globus pallidus interna (Gpi) hedeflerinin 1.5 Tesla (T),
3T ve 7T manyetik rezonans görüntülenmesi.

Şekil 5– Aksiyel T1 sekanslı manyetik rezonans görüntüde hedeflenen anatomik yapının
ve yakın komşuluklarının üç boyutlu intraoperatif görünümü. İmplante edilen makroelektrotun ve üzerinde bulunan kontaktların hedef çekirdek ile olan teması üç boyutlu görüntüleme
sayesinde net bir şekilde görüntülenebilmektedir. (MLY: Medial lemniskal yolak, STN: subtalamik nükleus, SNr: rostral substansia nigra, SNc: kaudal substansia nigra, RN: red nükleus,
ZI: zona inserta

Derin beyin stimülasyonunda karşımıza çıkan en önemli teknolojik gelişme ise elektrot konfigürasyonundaki değişiklikler ve bu farklı konfigürasyon sayesinde hedefin
istenilen bölgesinde stimülasyon yapabilme imkanıdır. Konvansiyonel quadripolar
elektrotlarda hedefte küresel (sferik) şekilde stimülasyon uygulanırken, yeni jenerasyon çok kontaktlı elektrotlarda (directional electrode) ise hedefin istenilen farklı yönlerinde stimülasyon imkanı sunulmuştur (Şekil 6). Bu sayede hedefin yakın
komşuluğundaki diğer anatomik yapılarda stimülasyonun önüne geçilebilmekte ve
stimülasyon kaynaklı yan etkiler minimum düzeyde tutulmaktadır. Ayrıca çok yakın
zamanda ortaya konulan farklı bir gelişme ise kapalı sistem stimülasyondur (closed-loop stimulation). Kapalı sistem stimülasyon sayesinde stimülasyon parametreleri hastanın ihtiyacına göre ayarlanır, farklı bir tabir ile “adaptif stimülasyon” sağlanır.(1)

Yakın Gelecekteki Olasılıklar ve Beklentilerimiz

Nörostimülatör ve uzatma kablosu kaynaklı enfeksiyöz sorunları ve empedans problemlerini en aza indirgemek amacıyla teknolojik çalışmaların bu yöne yoğunlaştığı
bilinmektedir. Özellikle enfeksiyöz komplikasyonları engellemek amacıyla antibiyotik
emdirilmiş donanımlar veya gümüş kaplama sistemler üretilebilir. Tüm bunların ötesinde elektrotlar, çok daha küçük boyutlu nörostimülatörlerin geliştirilmesi sayesinde
herhangi bir uzatma kablosu ihtiyacı olmadan direkt olarak kraniuma fikse edilmiş
bir nörostimülatöre entegre edilebilir. Bu sayede hem hastalarda daha minimal bir
cerrahi işlem uygulanmış olur, hem de donanım kaynaklı komplikasyonlar belirgin bir
şekilde azaltılabilir. Hiç şüphesiz farklı bir beklenti ise nörostimülatör ömrünün devam
eden araştırma-geliştirme çalışmaları sayesinde uzatılacağıdır. Kablosuz enerji aktarımı akla gelen farklı bir beklentidir.

Şekil 6- Farklı elektrot konfigürasyonlarının ve temel çalışma prensiplerinin görünümü. a.
Konvansiyonel quadripolar elektrot ile küresel (sferik) stimülasyon uygulanırken, b. Direkt
(directional) multiple kontaktlı yeni nesil makroelektrotlarda istenilen dokunun spesifik olarak
uyarılması mümkündür. Şekilden de görülebileceği gibi internal kapsül ve zona inserta
uyarımının önüne geçilmiştir.

Biyogenetik çalışmaların hareket bozukluklarında önemi her geçen gün artmaktadır.
(14) Ancak sağlıklı gönüllülerin bu çalışmalarda yer alması ciddi etik sorunlar oluşturacağından, günümüzde bu konu hakkında herhangi bir ilerleme sağlanamamıştır.
İlerleyen yıllarda açıklanacak deneysel çalışmaların neticesinde; belki de DBS ile
beraber hedeflenen anatomik alana viral vektör implantı, hücre transplantları veya
büyüme faktörlerinin uygulanması şaşırtıcı olmayacaktır.

2016 yılında yayınlanan bir çalışmada, robot rehberliğinde yapılan stereotaktik girişimlerde, kraniuma giriş ve hedefe isabet oranlarını çerçevesiz stereotaktik teknikten
çok daha az hata payları ile başardıklarını göstermişlerdir.(10) Bu çalışmadan yola
çıkarak, DBS cerrahisinde robot yardımlı tekniklerden kısa süre içerisinde daha sık
söz edeceğimiz gerçeği dikkatimizden kaçmamalıdır.

Üç boyutlu (3D) yazıcı teknolojisinin nöroşirurji pratiğindeki yeri her geçen gün artmaktadır. Daha çok günümüzde kranial defektlerin kapatılması amacıyla kullanılsa
da, ilerleyen yıllarda DBS planlanan hastaların kranium ve hedeflenen çekirdeğin
uzaysal konfigürasyonu 3D yazıcı sayesinde elde edilecek, uygulanacak cerrahi işlem operasyondan günler önce kranium maketinde planlanabilecektir. Bu sayede
hem bu cerrahi tekniğe ilgi duyanların eğitim kalitesi artacak, hem de cerrah kaynaklı
hedef sapmaları minimalize edilecektir.

Yakın dönemde sunulan farklı bir çalışmada nanoteknoloji ürünü olan bir lazer endomikroskop cihaz stereotaktik biyopsi probuna entegre edilmiş ve temas ettiği
dokunun kontrast madde içeriğine göre cerrahı yönlendirerek en uygun alandan biyopsi yapılmasına imkan sağlamıştır.(12) Bu çalışma prensibine dayanarak nanoteknoloji sayesinde üretilecek biyosensörlü elektrotlar sayesinde temas halinde olduğu
dokunun biyokimyasal, genetik ve moleküler analizini gösterip cerrahi esnasında
hedef doğrulanacaktır.

Sonuç

Fonksiyonel nöroşirurji teknolojiden en üst düzeyde yararlanılan özel bir alandır. Hızla
gelişen bu ileri teknolojiden temel beklentimiz; DBS cerrahisinde maksimum klinik
yanıt ve minimum yan etki oranlarını olumlu yönde değiştirmesidir.