Epilepside Derin Beyin Stimülasyonu

Giriş

Epilepsi, beynin anormal elektriksel aktiviteleri neticesinde hastada ani olarak gelişen klinik durumdur. Bir kişinin epilepsi tanısı alması için nöbet öyküsünün ilaçlar, elektrolit bozuklukları, uyku bozukluğu gibi dış etkenlerle değil; beynin kendi yapısal bozukluğundan kaynaklanması gerekmektedir. Dünya nüfusunun %1’ini etkileyen bu nörolojik hastalığın öncelikli tedavisi anti-epileptik ilaçlar olmakla beraber tedavisinde cerrahi yöntemlerin yeri gün geçtikçe artmaktadır.

Epilepsi tanısı konulduktan sonra nörologlar öncelikli olarak tek bir ilaç ile anti-epileptik tedaviye başlarlar. Tek ilaçlı tedavi ile epilepsi atakları baskılanamazsa öncelikli olarak ilaç değişikliğine gidilir. İlaç değişikliği ile de baskılanamayan durumlarda antiepileptik ilaç sayısı kontrollü şekilde arttırılır. Şayet anti-epileptik ilaç artışına rağmen hastada nöbet yaşanmamış dönem, 12 aydan uzun ya da en son nöbet yaşanmamış dönemin üç katından uzun bir süre değilse bu durum ilaca dirençli epilepsi olarak kabul edilmektedir. En etkin anti-epileptik tedavilere rağmen dünyada 50 milyon kadar olan epilepsi hastasının yaklaşık %20-30’u ilaca dirençli epilepsi hastası olarak kabul edilmektedir.

İlaca dirençli epilepsinin ilk tedavisinde rezektif cerrahi ön plandadır. Ancak rezektif cerrahinin uygulanamayacağı, bilateral ya da yaygın epileptik odağı olan, epileptik odağın önemli beyin alanlarına komşuluğu bulunan ya da epilepsi öyküsü olmasına rağmen anatomik bozukluğun belirsiz olduğu olgularda alternatif tedavi yöntemleri gerekmektedir. Bu tedavi yöntemleri nöromodülasyon ve ketojenik diyet olarak karşımıza çıkmaktadır. Derin Beyin Stimülasyonu (DBS), epilepsi hastalığının tedavisinde günümüzde popülerliği giderek artmakta olan alternatif tedavi yöntemlerinden biridir. Vagal sinir stimülasyonu ve responsif sinirsel stimülasyon yöntemleri de epilepsi tedavisinde kullanılmakta olan diğer nöromodülasyon yöntemleridir.

Benabid ve ark. 1987 yılında tremor dominant bir Parkinson Hastasında (PH) talamusun ventrointermediate (Vim) çekirdeğini hedefleyerek ilk modern DBS’yi uygulamışlardır. Bundan bir kaç yıl önce, Miller ve Delong isminde iki bilim insanı 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) ile primatlarda elektrofizyolojik kayıtlarla subtalamik nükleustaki (STN) aşırı elektriksel aktiviteyi gösterdiler.  Bergman ve ark. 1990’lı yılların başında stereotaktik hedeflemeyle STN’ye uygulanan lezyonun primatlarda PH’nin motor semptomlarını azalttığını gösterdiler. Bu sonuçlar PH’de STN’deki aşırı elektriksel aktivite olduğuna dair olan hipotezi de destekliyordu. Benazzouz ve ark. 1993 yılında MPTP ile Parkinson modeli oluşturulmuş maymunlarda STN’ye yüksek frekansta elektrik stimülasyonu uyguladılar ve PH’nin motor semptomlarının düzeldiğini gösterdiler. Tüm bu preklinik çalışmalardan motive olan Pollak ve ark. akinetik bir Parkinson hastasında ilk STN DBS uygulamasını yaptılar.

Hareket bozukluklarının tedavisinde elde edilen başarılı sonuçlardan bağımsız olarak DBS’nin epilepsi tedavisinde etkinliği ilk olarak 1970 ile 1980 yılları arasında çalışılmıştır. Cooper, spastisitesi ve aynı zamanda dirençli epilepsisi olan heterojen bir hasta grubunda yapmış olduğu çalışmada, serebellumun stimülasyonu ile epilepsi ataklarında anlamlı azalma görüldüğünü belirtmiştir.

DBS, epilepsi tedavisinde de 2000’li yıllardan itibaren vaka düzeyinde kullanılmaya başlandı. Günümüzde epilepsi tedavisinde DBS için uygulama ilkeleri, hasta seçim prosedürü, teknik ve postoperatif sonuçlar daha anlaşılır ve tatmin edici düzeye gelmiştir. Epilepsinin tedavisinde DBS ile ilgili ilk ve tek, çok merkezli, randomize kontrollü, geniş vaka serisi 2010 yılında yayınlanabilmiştir. “SANTE (Stimulation of the Anterior Nucleus of the Thalamus for Epilepsy)” olarak anılan bu çalışmada, talamusun anterior nükleusunun (ANT) stimülasyonu ile tedavi edilen hastalar karşılaştırmalı olarak incelenmiş ve umut verici sonuçlar alınmıştır.

Derin Beyin Stimülasyonu ve Etki Mekanizması

Derin beyin stimülasyonu; beyindeki derin bölgelere yerleştirilen elektrotlar, subklavikular bölgede cilt altına yerleştirilmiş nörostimülatör ve bunları birbirine bağlayan uzatma kablolarından oluşan bir sistemdir. Günümüzde PH, distoni ve esansiyel tremor gibi hareket bozukluklarının tedavisinde etkin bir tedavi yöntemi olan DBS’nin epilepsi, obsesif kompülsif bozukluk, ağır depresyon, Tourette Sendromu gibi diğer nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların tedavisindeki etkinliği, deneysel ve klinik çalışmalarla araştırılmaktadır.

DBS’nin klinik sonuca olan düzeltici etkisi bilinmekle birlikte hangi mekanizmalarla etki ettiği yönünde halen açıklanmaya muhtaç noktalar vardır. İyileştirici etkisinin hastalık nedeniyle o bölgede oluşan anormal aktivitenin yüksek frekanslı stimülasyon ile düzeltilmesi esasına dayandığı söylenebilir. Epilepsi tedavisinde de DBS etkinliğiyle ilgili etki mekanizması net değildir. Fonksiyonel MR çalışmalarında epileptik hastalarda uygulanan DBS’nin kortikal ve subkortikal yolakları aktive ettiği gösterilmiştir.

Hasta Seçimi ve Hedef Noktalar

Derin beyin stimülasyonunda hasta seçimi de hedef bölgeler kadar önemlidir. Rezektif cerrahiden fayda görmeyen ya da rezektif cerrahi için uygun olmayan hastaların yanı sıra hastanın psikiyatrik testlerden ve bilişsel testlerden bu işlem için yeterlilik alması gerekmektedir. Ayrıca günümüzde epilepsiye yönelik DBS uygulanan hastaların erişkin hastalar olduğunu da unutmamak gerekir.

Epilepsi tedavisinde uygulanan DBS için ANT dışında kullanılan en yaygın hedef noktalar yine talamusun sentromedian çekirdeği (CMT) ve hipokampüstür. Bunlar dışında, serebellum, STN, kaudat nükleus, nükleus akumbens, posterior hipotalamus, kaudal zona inserta ve forniks ile ilgili DBS uygulanarak tedavi edilmeye çalışılmış olgu sunumları ve küçük çapta vaka serileri literatürde mevcuttur.

I. Anterior talamik nükleus (ANT):

Papez halkasının bir parçası olan ANT, mamillotalamik yolak ve forniks aracılığıyla hipokampüs ile bağlantı kurar. Bu yolaklar, singulat korteks ve neokortekse de yayılmaktadırlar. Bu döngünün duygusal ve epileptik süreçte etkin olduğu bilinmektedir. Anterior talamik nükleusun yüksek frekans ile stimülasyonunun, fokal nöbetlerin kortikal alanlara yayılımını baskıladığı düşünülmektedir.

ANT DBS ile ilgili literatürde yalnızca bir adet randomize kontrollü çalışma bulunmaktadır. Bu çalışma 2010 yılında, Fisher ve arkadaşları tarafından yayınlanmış olup 2015 yılında 5 yıllık kontrolleri yayınlanmıştır. SANTE kısa adıyla anılan çok merkezli bu çalışmaya DBS uygulanmış, medikal tedaviye dirençli kompleks parsiyel ya da sekonder jeneralize tipte nöbeti olan, ayda en az 6 kez epileptik atak geçiren ve en az üç anti-epileptik ilaç ile uygun şekilde (tekli/çoklu ilaç) tedavi uygulanmasına rağmen nöbetlerde düzelme izlenmeyen 110 hasta dahil edilmiş ve hepsine çift taraflı elektrot yerleştirilmiş. 55 hastaya DBS sonrası hemen stimülasyon uygulanmış (stim on), diğer 55 hasta batarya kapalı (stim off) olarak takip edilmiş. İlk 3 aylık kontrollerde stim on grup ile stim off grup arasında anlamlı farklılık saptanmış olup nöbetlerde işlem öncesi dönem ile kıyaslandığında sırasıyla %40 ve %15 oranında azalma izlenmiş. Derin beyin stimülasyonu uygulanan diğer olgularda görülen mikrolezyon etkisi bu çalışmada da izlenmiş, ilk ay kontrollerinde her iki grupta da stimülasyon öncesi %22 oranında nöbetlerde azalma görülmüş. İki yıl sonunda ise nöbetlerde azalma oranı ortalama %56 olarak tespit edilmiş, kompleks parsiyel ve şiddetli nöbeti olan hastalarda DBS’nin daha etkin olduğu görülmüş ve 5 yıl sonunda nöbetlerde azalma oranı %69’a yükselmiş. Alt gruplara göre yapılan incelemelerde ise temporal lobdan kaynaklanan epilepsilerde 5 yıl sonunda %76 oranında düzelme izlenmiş.

II. Hipokampüs:

Hipokampüs, Papez döngüsündeki görevi sebebi ile ilgi çeken bir yapı konumundadır. Mezial temporal bölge kaynaklı epilepsilerde hipokampüsün düşük frekansla stimülasyonu epileptik aktivitede azalmaya sebep olurken yüksek frekansla stimülasyonu epileptik aktiviteyi sonlandırmaktadır. Özellikle mezial temporal lob epilepsilerinde hipokampal DBS incelenmekte ve radyolojik çalışmalarda bazı olgularda mezial temporal skleroz da görülmektedir.

Tellez-Zenteno ve arkadaşlarının, 2006 yılında yapmış olduğu bir çalışmada hipokampal DBS yapılan hastalarda epilepsi ataklarında ortalama %15 azalma izlenmekle beraber istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bunun başlıca sebepleri olarak da yetersiz hasta sayısı ve anti-epileptik ilaçların doz ve etkileşim sürelerinin ayarlanmasıyla ilgili yetersiz zaman aralığı öne sürülmüştür. Ayrıca bu çalışmada hipokampal stimülasyonun atakların şiddetinde ya da epileptik semptomlarda etkisinin olmadığı ve yaşam kalitesinde ya da depresyon ölçütlerinde düzelme sağlamadığı belirtilmiştir.

Velasco’nun 2007 yılında yapmış olduğu çalışmada ise 9 adet dirençli medial temporal lob epilepsi olgusunda, epilepsi sıklığı stimülasyon uygulanan grupta %40 oranında azalmış olarak izlenirken kontrol grubunda azalma olmamıştır. Normal MR bulguları olan olgularda epilepsi ataklarında azalma daha hızlı ve daha anlamlı (%99) olarak görülürken, hipokampal skleroz olan olgularda bu oran daha düşük (%63) olarak bulunmuştur. Ayrıca nörofizyolojik sonuçlarda iyileşme izlenirken hafıza kaybı ile hipokampal stimülasyon arasında bir ilişki gösterilememiştir. Hipokampal DBS’nin uygulama etkinliği ve kabul edilebilirliği açısından daha iyi planlanmış, uzun dönemli ve geniş vaka sayılı çalışmalara ihtiyaç duyduğu görülmektedir.

III. Sentromedian Talamik Nükleus:

Sentromedian talamik nükleus, geniş yolaklar aracılığıyla asendan retiküler sistemle ve kortikal alanlarla (özellikle frontal), insula ve bazal ganglia ile bağlantı kurar. Bu nükleusun stimülasyonunun bu yolaklarda iletişimin bozulmasına veya inhibisyona yol açarak epileptik aktivitelerde azalmaya ya da kesilmeye sebep olduğu düşünülmektedir.

Fisher ve arkadaşları 1992 yılında 2’si Lennox-Gastaut sendromu olan 7 adet fokal ve jeneralize epilepsi hastası ile yaptıkları çalışmada sentromedian talamik nükleus stimülasyonu uygulanan olgularda %30 oranında epileptik ataklarda azalma tespit ederken kontrol grubunda bu oranı %8 olarak belirlemişlerdi. İstatistiksel olarak anlamlı olmayan bu sonuçlara karşın uzun dönem takiplerde özellikle Lennox-Gastaut
sendromu olan olgularda %81,6 oranında epilepsi ataklarında azalma belirtmişlerdi.

Komplikasyonlar:

Epilepsi tedavisinde kullanılan DBS komplikasyonları, hareket bozukluklarının tedavisinde tespit edilen komplikasyonlarla hemen hemen aynı oranlarda görülmektedir.

En sık görülen ve en tehlikeli olan cerrahi komplikasyon intraserebral kanamadır.  SANTE çalışmasında klinik bulgu veren bir kanama tespit edilmemiş, ancak postoperatif dönemde yapılan radyolojik görüntülemede 5 hastada intraserebral kanama tespit edilmiştir (%4.5). DBS sonrası görülen intraserebral kanamalar küçük boyutlu ve asemptomatik olabileceği gibi, baş ağrısı, kusma, afazi veya hemiparezi semptomlarıyla da karşımıza çıkabilir. Literatürde yaş, cinsiyet, hipertansiyon ve kanama bozuklukları en önemli risk faktörleri olarak bildirilmiştir. Kanamanın boyutu, lokalizasyonu ve hastanın klinik durumuna göre medikal veya cerrahi tedavi değerlendirilmelidir. Kanama dışındaki cerrahi komplikasyonlar yeni epileptik ataklar ve olası venöz yapıların hasarına ikincil gelişen venöz enfarktlardır.  Bahsettiğimiz bu iki komplikasyon oldukça nadir oranlarda görülür.

Derin beyin stimülasyonunda kullanılan malzemelerin enfeksiyonu en sık görülen donanım kaynaklı komplikasyondur. Enfeksiyonun insidansı, hastanın sistemik durumu, uygulanan cerrahi teknik, cerrahi süresi ve antibiyotik kullanım gibi kriterlere bağlıdır. SANTE çalışmasında 14 hastada DBS sonrası enfeksiyon bildirilmiştir (%12,7). Donanımın enfeksiyonu durumunda hastane yatış süresinde uzama, uzun dönem antibiyotik kullanımı ve hatta sistemin total çıkarılması gerekebilir. Bunun dışında donanım kaynaklı komplikasyonlar elektrotların kırılması, malpozisyonu, migrasyonu, malfonksiyonu veya empedans problemleri; nörostimülatör malpozisyonu/malfonksiyonu ve son olarak uzatma kablosu kırılması olarak sıralanmaktadır. Birçok klinik migrasyonun önüne geçmek için elektrodun kraniyuma fiksasyonu esnasında plastik cap (şapka) kullanırken, bazı klinikler ise elektrot fiksasyonunu antibiyotikli sement ile yapmaktadırlar. Fenoy ve ark.’nın sunduğu seride enfeksiyon dışı donanım kaynaklı komplikasyon oranı %5 civarında rapor edilmiştir. Doshi tarafından literatüre aktarılan farklı bir seride ise DBS cerrahisi sonrası hastalar ortalama 64 ay takip edilmiş ve enfeksiyon dışında %4 oranında donanım kaynaklı komplikasyon bildirilmiştir.

Epilepsi ataklarında artış ya da yeni epileptik ataklar, parestezi (%22,7), baş dönmesi, dizartri (%4), kognitif bozukluklar (%4) gibi nörolojik bulgular ve epilepside ani beklenmedik ölüm, depresyon gibi psikiyatrik bozukluklar stimülasyon ilişkili komplikasyonlar olarak sınıflandırılabilir.

Tartışma:

Mevcut literatür incelendiğinde ilaca dirençli epilepsi hastalarında DBS ile ilgili en sık araştırma yapılan üç hedef nokta karşımıza çıkmaktadır. Bunlar anterior talamik nükleus, hipokampüs ve sentromedian talamik nükleustur. Yapılan çalışmalarda, DBS uygulamasından kısa süre sonrasında yapılan kontrollerde ANT stimülasyonunda %40, hipokampüsün stimülasyonunda ise %26-40 oranında nöbet sıklığında azalma izlenmektedir. Uzun süreli kontrollerde ise bu oranlar sırası ile %50-76 ve %45-93 olarak tespit edilmiştir. Tüm dirençli epilepsi olguları incelendiğinde ise anlamlı yanıt alınan yani nöbet sıklığında %50’den fazla azalma izlenen olguların oranı %70 olarak görülmektedir. Anterior talamik nükleusun ve hipokampüsün uzun dönem stimülasyonlarında epileptik atakların sıklığında anlamlı azalma literatür çalışmalarında görülmesine rağmen diğer hedef odaklar için aynı olumlu sonuçlar yetersiz vaka sayısı ve yeterli takip süresi olmaması nedeni ile belirtilememektedir.

Yapılan çalışmalar sonucu anlamlı bulgular elde edilse de hastaya bağlı faktörlerden ötürü, kullanılan cihazların modeline bağlı ve farklı merkezlerden alınan sonuçların birikimi ile elde edilen veriler olması sebebiyle DBS’nin ilaca dirençli epilepside kullanımı son birkaç yıla kadar sınırlı kalmıştır. Bununla birlikte son yıllarda epilepsinin DBS ile tedavisinde hasta seçim kriterleri netleşmiş, preoperatif MR görüntüleme tekniklerinde gelişmeler olmuş ve postoperatif komplikasyonlar daha iyi yönetilebilir hale gelmiştir. Bu gelişmeler nedeniyle DBS, epilepsinin cerrahi tedavisinde kullanım oranını gün be gün arttırmaktadır. Günümüzde Avrupa, Kanada ve Avustralya’da ANT DBS sosyal güvenlik kurumları tarafından onaylanmakta ve ilaca dirençli epilepsi hastalarının tedavisinde kullanılmaktadır.

Anterior talamik nükleusa yönelik derin beyin stimülasyonunda tartışılan konulardan birisi hedefe ulaşırken izlenen elektrot hattı ve hedefleme metotlarıdır. Bazı merkezlerde lateral ventriküllerden kaçınılması gerektiği belirtilirken, SANTE çalışmasında da yer alan bazı merkezlerde ise lateral ventrikülü içeren elektrot hattının ANT DBS için daha iyi bir elektrot konumu sağladığı yönündedir. Bir diğer konu ise genel olarak DBS uygulamasında da tartışmalara hedef olan işlem sırasında mikroelektrotlar kullanılarak elektrofizyolojik kayıt almanın hedefin tespitine ve tedavinin etkinliğine olan yararı ve cerrahi komplikasyonları arttırma olasılığıdır. Bazı gruplar hedeflemede ve talamusa giriş anında mikroelektrot kayıttan anlamlı yarar gördüklerini belirtmiştir. Bunun dışında, Hodaie ve arkadaşlarının tespit etmiş olduğu, DBS işlemi sonrası yapılan elektroensefalografide (EEG) iyileşme ile uyumlu dalgalar, yapmış oldukları çalışmada 5 hastanın üçünde gözlemlenmiş ve bu hastalarda epilepsi ataklarının frekansında daha belirgin bir azalma olduğu belirtilmiştir. Başka çalışma grupları ise bu iyileşme yanıtını elektrotun anterior talamik nükleustaki pozisyonu ile ilişkilendirmişlerdir. Başka bir yaklaşımda, Zumsteg ve arkadaşlarının uyguladığı, belirlenen kortikal alanlardan işlem sırasında elde edilmeye çalışılan uyarılmış potansiyellerin olup olmadığının tespitidir.

Epilepsi tipinin kesinleştirilmesi ve ona göre bir hedef nokta belirlenmesiyle ilerleyen zamanlarda yapılacak daha kapsamlı çalışmalar DBS’nin daha etkin sonuçlar doğurmasını sağlayacaktır. Kısıtlı sayı ve takip süresinde yapılan çalışmalarda da görüldüğü gibi, temporal lob epilepsilerinde hipokampüsün stimülasyonu ya da Lennox-Gastaut sendromunda ve jeneralize epilepsilerde sentromedian talamik nükleusun stimülasyonu epilepsi ataklarının önlenmesinde daha etkin olmuştur. ANT DBS ile temporal lob epilepsilerinde (1. yıl %44, 5. yıl %76) daha etkin sonuçlar alındığı SANTE çalışmasında belirtilmiştir.

Ayrıca DBS ile diğer nörostimülasyon teknikleri karşılaştırılmış ve 1 yıllık nöbet sıklığında azalma ANT DBS ile %41, VNS ile %36, trigeminal sinir stimülasyonunda %37 ve responsif nörostimülasyonda %44 olarak tespit edilmiş olup hemen hemen aynı etkinliğe sahip oldukları görülmüştür.

Bir başka merak uyandıran konu da DBS’nin yaratmış olduğu etkinin nöral ağda kalıcı bir değişikliğe sebep olup olmadığı konusundadır. Yapılan bir çalışmada 3 yıldır DBS ile takip edilen 9 hastada bataryanın bitmesi sonrasındaki 6 aylık takipte bazı hastalar işlem öncesi nöbet sıklığına dönerken, bazılarında hiçbir değişiklik izlenmemiş, bir kısmında ise kısmen değişiklik izlenmiştir.

Sonuç olarak DBS, ilaca dirençli epilepsi hastalarının rezektif cerrahiye uygun olmamaları durumunda önemli bir tedavi seçeneği olarak günümüzde yerini almıştır. Özellikle ANT ve hipokampüse yönelik stimülasyonun etkinliği klinik çalışmalarla da ortaya konulmuş olup günümüzde birçok merkezde kullanılmaya başlanmıştır. İlerleyen yıllarda yapılacak deneysel ve klinik çalışmalar ile epilepsi tiplerine göre daha spesifik yaklaşımlarla daha etkin bir tedavi sağlanacağını ümit etmekteyiz.